CN100374169C - 制造抗菌医疗器材的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了含有均匀分布在其中的银纳米粒子的抗菌医疗器材、优选抗菌眼科器材、更优选抗菌长戴型隐形眼镜的制造方法。该抗菌医疗器材可以长时间发挥抗菌活性。

Description

制造抗菌医疗器材的方法
本发明大致涉及制造含有均匀分布在其中的银纳米粒子的抗菌医疗器材的方法，还涉及由此制成的抗菌医疗器材。
技术背景
隐形眼镜在配戴、储存和处理过程中通常会接触到一种或多种微生物。它们可以为微生物提供附着然后增殖形成菌落的表面。微生物附着并移殖(colonization)到隐形眼镜上，这可以使微生物增殖并长期留在眼睛表面上，由此可能对使用透镜的眼睛造成感染或对眼部健康造成其它有害影响。因此，需要进行各种努力以最大限度地降低和/或消除微生物附着到隐形眼镜上并移殖的可能性。
已经进行了许多改进抗菌医疗器材的尝试。已经提出两种方法。一种方法是将抗菌化合物加入模制隐形眼镜用的聚合物组合物中。例如，Chalkley等在Am.J.Ophthalmology 1966，61：866-869中公开了在隐形眼镜中加入杀菌剂。美国专利4,472,327号公开了可以将抗菌剂加入聚合之前的单体中并使其固定到透镜的聚合结构中。美国专利5,358,688和5,536,861号公开了可以由含有季铵基团的有机硅氧烷聚合物制造具有抗菌性的隐形眼镜。欧洲专利申请EP 0604369公开了可以由基于甲基丙烯酸2-羟乙酯和含有季铵残基的共聚单体的亲水共聚物制备抗沉积隐形眼镜。另一例子是欧洲专利申请EP 0947856 A2中公开的目镜材料，其含有含季鏻基团的聚合物。另一例子是美国专利5,515,117号，其公开了由含有聚合材料和有效抗菌组分的材料制成的隐形眼镜和隐形眼镜盒。再一例子是美国专利5,213,801号，其公开了由含有水凝胶和抗菌陶瓷(其含有至少一种选自Ag、Cu和Zn的金属)的材料制成的隐形眼镜。
制造抗菌医疗器材的另一方法是在医疗器材上形成含有可浸出的或共价连接的抗菌剂的抗菌涂层。在用于人体领域时，含有可浸出的抗菌剂的抗菌涂层可能不能够长时间提供抗菌活性。相反，含有共价键合的抗菌剂的抗菌涂层可以在相对较长时间内提供抗菌活性。然而，这些涂层中的抗菌化合物与溶解状态下非结合的相应抗菌化合物的活性相比，可能表现出减少的活性，除非借助于结合的抗菌化合物或涂层本身的水解分解。按照上述方法，抗菌涂层可能不能提供所需的表面性质，例如亲水性和/或润滑性，还对医疗器材的所需总体性能具有不利影响(例如隐形眼镜的氧渗透性)。
目前，已经提出多种抗菌剂用作隐形眼镜的涂料(参看，例如，美国专利5,328,954号)。先前已知的抗菌涂料包括抗生素、乳铁蛋白、金属螯合剂、取代和未取代的多元酚、氨基酚、醇、酸和胺衍生物、和含季铵基团的化合物。然而，这些抗菌涂料具有缺点而且不令人满意。抗生素的过度使用会导致耐抗生素的微生物的增殖。其它涂料可能不具有广谱抗菌活性，可能产生眼中毒或变应性反应，或者可能不利地影响确保角膜健康和为患者提供良好的视觉和舒适感所需的透镜性质。
尽管有前述努力，仍然没有商业上可行的隐形眼镜，尤其是长期发挥抗菌活性的长戴型隐形眼镜。因此，仍然需要开发具有高杀菌功效、广谱抗菌活性且对配戴者的眼睛健康和舒适性的不利影响最低的新型隐形眼镜。还需要在较长配戴时间下具有高杀菌功效、广谱抗菌活性且对配戴者的眼睛健康和舒适性的不利影响最低的隐形眼镜。这种隐形眼镜作为长戴型隐形眼镜具有提高的安全性，其能够提供舒适性、方便性和安全性。
本发明的一个目的是提供抗菌眼科器材的制造方法，该器材在使用时长时间具有相对较高的抗菌活性，同时具有高的氧渗透性和离子渗透性。
本发明的另一目的是提供成本有效且高效的制造抗菌眼科器材的方法，该器材在使用时长时间具有相对较高的抗菌活性，同时具有高的氧渗透性和离子渗透性。
本发明的再一目的是提供成本有效且高效的在医疗器材、抗菌眼科器材上形成抗菌涂层的方法，这些器材在使用时长时间具有相对较高的抗菌活性，同时具有高的氧渗透性和离子渗透性。
发明概要
通过本文所述的本发明的各个方面实现本发明的这些和其它目的。
本发明一方面提供了一种制造抗菌医疗器材、优选抗菌眼科器材、更优选抗菌隐形眼镜、再优选抗菌长戴型透镜的方法。该方法包括下列步骤：获得可聚合流体组合物，其含有含硅氧烷的大分子单体和能够还原银阳离子的乙烯类单体；形成含有银纳米粒子并且具有至少大约60分钟稳定性的可聚合分散体，其中通过在流体组合物中加入所需量的可溶性银盐来获得银纳米粒子；在制造医疗器材用的模具中加入一定量的可聚合分散体；和在模具中使可聚合分散体聚合以形成含有银纳米粒子的抗菌医疗器材。
本发明另一方面提供了一种制造抗菌医疗器材、优选抗菌眼科器材、更优选抗菌隐形眼镜、再优选抗菌长戴型透镜的方法。该方法包括下列步骤：获得可聚合流体组合物，其含有含硅氧烷的大分子单体和可溶性银盐；形成含有银纳米粒子并且具有至少大约60分钟稳定性的可聚合分散体，其中通过在流体组合物中加入至少一种生物相容的还原剂来获得银纳米粒子；在制造医疗器材用的模具中加入一定量的可聚合分散体；和在模具中使可聚合分散体聚合以形成含有银纳米粒子的抗菌医疗器材。
本发明再一方面提供了一种制造抗菌医疗器材、优选抗菌眼科器材、更优选抗菌隐形眼镜、再优选抗菌长戴型透镜的方法。该方法包括下列步骤：获得稳定化的银纳米粒子溶液或冻干的稳定化的银纳米粒子；直接使所需量的稳定化的银纳米粒子溶液或冻干的稳定化的银纳米粒子分散在含有含硅氧烷的大分子单体的可聚合流体组合物中，以形成具有至少大约60分钟稳定性的可聚合分散体；在制造医疗器材用的模具中加入一定量的可聚合分散体；和在模具中使可聚合分散体聚合形成含有银纳米粒子的抗菌医疗器材。
本发明又一方面提供了一种抗菌医疗器材，优选抗菌眼科器材，更优选抗菌隐形眼镜，再优选抗菌长戴型透镜。本发明的抗菌医疗器材含有聚合物基体和以基本均匀的方式分散在其中的银纳米粒子，其中聚合物基体包括聚硅氧烷单元，该器材具有由高于60barrers的Dk表征的高的氧渗透性和由高于6.0×10-4平方毫米/分钟的离子通量(ionoflux)扩散系数表征的高离子渗透性，并且在完全水合时具有至少15重量％的水含量，而且其中抗菌医疗器材表现出减少了至少五分之四(≥80％的抑制)、优选减少了至少1-对数(≥90％的抑制)、更优选减少了至少2-对数(≥99％的抑制)的活微生物。
本发明再一方面提供了一种抗菌长戴型隐形眼镜。本发明的抗菌长戴型隐形眼镜含有聚合物基体和以基本均匀的方式分散在其中的银纳米粒子，其中聚合物基体包括聚硅氧烷单元，具有由高于60barrers的Dk表征的高的氧渗透性和由高于6.0×10-4平方毫米/分钟的离子通量扩散系数表征的高离子渗透性，并且在完全水合时具有至少15重量％的水含量，而且其中抗菌医疗器材在至少7天、优选至少14天、更优选至少30天内表现出减少了至少五分之四(≥80％的抑制)、优选减少了至少1-对数(≥90％的抑制)、更优选减少了至少2-对数(≥99％的抑制)的活微生物。
根据对目前优选的具体实施方式进行的下列描述，本发明的这些和其它方面变得显而易见。这些详细的描述仅用于阐述本发明并且不限制本发明的保护范围，本发明的保护范围是通过所附权利要求及其同等物界定的。对于本领域技术人员显而易见的是，可以在不背离本公开的新原理的实质和范围的情况下对本发明进行许多改变和修改。
优选具体实施方式的详述
除非另行说明，此处所用的所有技术和科学术语都具有本发明所属领域的普通技术人员通常理解的意思。通常，此处所用的命名法和实验室程序是本领域公知的和常用的。对于这些程序使用常规方法，例如本领域和各种一般参考文献中所提供的那些。在以单数形式提供术语时，本发明人还指包含该术语的复数。此处所用的命名法和下文所述的实验室程序是本领域公知和常用的。在整个公开中使用的下列术语，除非另行指明，应该理解成具有下列含义。
此处所用的“医疗器材”是指具有一个或多个在操作或应用过程中与患者的组织、血液或其它体液接触的表面的器材或其一部分。示例性的医疗器材包括：(1)手术中使用的体外器材，例如血液充氧器、血泵、血液传感器、用于输送血液的管道和与随后输送回患者体内的血液接触的类似物；(2)植入患者或动物体内的假体，例如植入血管或心脏的人造血管、支架、起搏器引线、心脏瓣膜和类似物；(3)临时用于心血管内的器材，例如置于血管或心脏中用于监测或修复的导管、导线和类似物；(4)人造组织，例如烧伤病人用的人造皮肤；(5)口腔用品、牙齿模具；(6)眼科器材；和(7)储存眼科器材或眼科溶液的盒或容器。
此处所用的“眼科器材”是指隐形眼镜(硬质或软质)、人工晶状体、角膜高嵌体、其它在眼睛上或眼部附近或眼周使用的眼科器材(例如支架、青光眼分流器、或类似物)。
此处所用的“生物相容的”是指可以与患者的组织、血液或其它体液长时间紧密接触而不会明显损害眼部环境且不会使使用者明显感到不舒适的材料或材料表面。
此处所用的“眼睛相容的”是指可以与眼部环境长时间接触而不会明显损害眼部环境且不会使使用者明显感到不舒适的材料或材料表面。因此，眼睛相容的隐形眼镜不会造成明显的角膜肿胀，会随着眨眼在眼睛上适当移动以促进充分的泪液交换，不具有相当大量的蛋白质或脂质吸附，而且不会在前述配戴时间内对使用者造成明显的不舒适感。
此处所用的“眼部环境”是指可以与用于视力校正、送药、伤口愈合、眼睛颜色改变或其它眼科用途的隐形眼镜紧密接触的眼液(例如，泪液)和眼部组织(例如角膜)。
“水凝胶”是指在完全水合时可以吸收至少10重量％水的聚合材料。通常，通过至少一种亲水单体在存在或不存在其它单体和/或大分子单体的情况下聚合或共聚获得水凝胶材料。
“硅酮水凝胶”是指通过含有至少一种含硅酮的乙烯类单体或至少一种含硅酮的大分子单体的可聚合组合物的共聚而获得的水凝胶。
此处所用的“亲水性”描述了更容易与水而非脂质结合的材料或其部分。
此处所用的术语“流体”是指能够像液体一样流动的材料。
“单体”是指能够光化聚合或热聚合或化学聚合的低分子量化合物。低分子量通常是指低于700道尔顿的平均分子量。
此处所用的与可聚合组合物或材料或形成透镜的材料的固化或聚合有关的“光化”是指通过光化辐射，例如紫外线辐射、电离辐射(例如伽马射线或X-射线辐射)、微波辐射和类似辐射进行固化(例如交联的和/或聚合的)。热固化或光化固化法是本领域技术人员公知的。形成透镜的材料是本领域技术人员公知的。
此处所用的“乙烯类单体”是指含有烯键式不饱和基团而且可以光化聚合或热聚合的低分子量化合物。低分子量通常是指低于700道尔顿的平均分子量。
术语“烯键式不饱和基团”此处具有广义，并且意在包括含有至少一个>C＝C<基团的任何基团。示例性的烯键式不饱和基团包括但不限于丙烯酰基、甲基丙烯酰基、烯丙基、乙烯基、苯乙烯基、或其它含C＝C的基团。
此处所用的“亲水性乙烯类单体”是指能够形成完全水合时能吸收至少10重量％水的均聚物的乙烯类单体。
此处所用的“疏水性乙烯类单体”是指能够形成能吸收低于10重量％水的均聚物的乙烯类单体。
“大分子单体”是指含有能够进行进一步聚合/交联反应的官能团的中分子至高分子化合物或聚合物。中分子和高分子量通常是指高于700道尔顿的平均分子量。优选地，大分子单体含有烯键式不饱和基团并且可以光化聚合或热聚合。
除非专门另行指明，或者除非测试条件另行指明，此处所用的聚合材料(包括单体材料或大分子材料)的“分子量”是指数均分子量。
“聚合物”是指通过使一种或多种单体、大分子单体和低聚物聚合/交联形成的材料。
“预聚物”是指下述原料聚合物：其可以光化固化或热固化或化学固化(例如交联的和/或聚合的)，以获得分子量比原料聚合物高得多的交联和/或聚合的聚合物。“可交联预聚物”是指下述原料聚合物：其可以在光化辐射时交联，以获得分子量比原料聚合物高得多的交联聚合物。
此处所用的“表面改性”是指已经在下述表面处理法(或表面改性法)中处理过的制品：通过与蒸气或液体接触，和/或使用能源，(1)在制品表面涂敷涂层，(2)使化学物类吸附到制品表面，(3)改变制品表面上的化学基团的化学性质(例如静电荷)，或(4)以其它方式改变制品的表面性质。示例性的表面处理法包括但不限于，通过能量(例如等离子体、静电荷、辐射或其它能源)、化学处理、将亲水单体或大分子单体接枝到制品表面上、和聚电解质的逐层沉积来进行表面处理。优选的一类表面处理方法是等离子法，其中对制品表面施用电离气体。在美国专利4,312,575和4,632,844号中更详尽地描述了等离子气体和处理条件。等离子气体优选为C1-C8链烷和氮、氧或惰性气体的混合物。
此处所用的“LbL涂层”是指非共价键接到制品(优选医疗器件)上的涂层，而且可以通过多离子(或带电)和/或不带电材料在制品上的逐层(“LbL”)沉积获得。LbL涂层可以由一层或多层、优选一个或多个双层构成。
术语“双层”在此处是广义的而且意在包括：通过不以特定顺序交替地施用一层第一多离子材料(或带电材料)并随后施用一层其电荷与第一多离子材料(或带电材料)的相反的第二多离子材料(或带电材料)，从而在医疗器材上形成的涂层结构；或通过不以特定顺序交替地施用一层第一带电聚合材料和一层不带电的聚合材料或第二带电聚合材料，从而在医疗器材上形成的涂层结构。应该理解的是，第一和第二涂料(上述)层可以在双层中互相缠结。
可以通过许多方式在医疗器材(特别是眼科器材)上形成LbL涂层，例如共有美国专利6,451,871和共有待审美国专利申请US Pub.Nos.2001-0045676、2001-0048975和2004-0067365中描述的方式。一种涂布方法的具体实施方式仅包括浸涂和浸洗步骤。另一涂布方法的具体实施方式仅包括喷涂和喷洗步骤。然而，许多替代方式包括喷涂和浸涂的各种组合，并且本领域普通技术人员可以设计洗涤步骤。
含有芯材和LbL涂层(其包括至少一层带电聚合材料和一层非共价键合到带电聚合材料上的不带电聚合材料)的医疗器材可以按照2002年9月11日提交的名为“LbL-COATED MEDICAL DEVICE AND METHODFOR MAKING THE SAME”的共同待审的美国申请U.S.Pub.No.2004-0067365中公开的方法制备。
此处所用的“polyquat”是指聚合的含季铵基团的化合物。
此处所用的“多离子材料”是指含有多个带电基团的聚合材料，例如聚电解质、p型和n型掺杂的导电聚合物。多离子材料包括多阳离子型(带有正电荷)和多阴离子型(带有负电荷)材料。
此处所用的“抗菌医疗器材”是指活微生物减少了至少五分之四(≥80％的抑制)、优选减少了至少1-对数(≥90％的抑制)、更优选减少了至少2-对数(≥99％的抑制)的医疗器材。
此处所用的“抗菌剂”如该术语在本领域中已知的那样是指能够降低或消除或抑制微生物生长的化学品。
“抗菌金属”是指其离子具有抗菌效果并且是生物相容的金属。优选的抗菌金属包括Ag、Au、Pt、Pd、Ir、Sn、Cu、Sb、Bi和Zn，Ag最为优选。
“银纳米粒子”是指主要由银(Ag)制成并且尺寸小于1微米的粒子。银纳米粒子含有Ag0氧化态的银和任选地Ag1+和/或Ag2+氧化态的银。在溶液或形成透镜的配制物中银纳米粒子的形成可以通过紫外线光谱学确定，其中吸收峰位于大约390纳米至大约450纳米的波长范围，这是银纳米粒子的特征。
“含抗菌金属的纳米粒子”是指尺寸小于1微米且含有至少一种呈现一种或多种氧化态的抗菌金属的粒子。
“抗菌金属纳米粒子”是指主要由抗菌金属制成并且尺寸小于1微米的粒子。抗菌金属纳米粒子中的抗菌金属可以呈现一种或多种氧化态。
“稳定化的抗菌金属纳米粒子”是指在制备过程中或在制备之后在LbL涂布过程中由稳定剂稳定的抗菌金属纳米粒子。稳定化的抗菌金属纳米粒子可以带正电荷或负电荷或是中性的，这极大取决于存在于制备纳米粒子所用的或在逐层(LbL)涂布法中涂布纳米粒子所用的溶液中、并且可以使所得纳米粒子稳定的材料(或所谓的稳定剂)。稳定剂可以是任何已知的适宜材料。示例性的稳定剂包括但不限于带正电荷的多离子材料、带负电荷的多离子材料、聚合物、表面活性剂、丙烯酸、水杨酸、醇和类似物。
可以通过使干的或湿纳米粒子与一种或多种稳定剂的涂料溶液接触而在纳米粒子上形成LbL涂层，如共有美国专利6,451,871和共有待审美国专利申请公开2001-0045676、2001-0048975和2004-0067365中所述。例如，可以在包括下述步骤的涂布法中使纳米粒子稳定：(1)通过使纳米粒子与一种或多种多离子材料的溶液接触，将一种或多种多离子材料的涂料施用到纳米粒子表面；过滤含有纳米粒子的溶液，任选地洗涤过滤出的纳米粒子；和任选地将涂有一种或多种多离子材料的过滤出的纳米离子干燥。
与透镜有关的“可见性着色(visibility tinting)”是指能够使使用者容易地在透镜储存、消毒或洗涤容器中的清澈溶液中找到透镜位置的透镜染色(或着色)。本领域公知的是，可以在对透镜进行可见性着色时使用染料和/或颜料。
“染料”是指可溶于溶剂并且可用于产生颜色的物质。染料通常是半透明的并且吸收而不会散射光。在本发明中可以使用任何合适的生物相容染料。
“颜料”是指悬浮在其不可溶的液体中的粉状物质。颜料可以是荧光颜料、磷光颜料、珠光颜料、或常规颜料。尽管可以使用任何合适的颜料，但目前优选的是，颜料耐热、无毒并且不溶于水溶液。
此处所用的“氧传递率”是氧穿过特定眼科透镜的速率。氧传递率，Dk/t，通常以barrers/毫米为单位表示，其中t是在测定区域上材料的平均厚度[单位是毫米]，且“barrer/毫米”是指：
[(厘米3氧)/(厘米2)(秒)(毫米2Hg)]×10-9
透镜材料的固有“氧渗透性”，Dk，不取决于透镜厚度。固有氧渗透性是氧穿过材料的速率。氧渗透性通常以barrers为单位表示，其中“barrer”是指：
[(厘米3氧)(毫米)/(厘米2)(秒)(毫米2Hg)]×10-10
这些是本领域常用的单位。因此，为了与本领域的使用相一致，单位“barrer”具有上述含义。例如，Dk为90barrers(“氧渗透性barrers”)且厚度为90微米(0.090毫米)的透镜具有100barrers/毫米的Dk/t(氧传递率barrers/毫米)。
角膜主要从暴露在环境中的角膜表面接受氧，这与从血液流中接受氧的其它组织不同。因此，长时间戴在眼睛上的眼科透镜必须使足够的氧渗透透镜进入角膜以维持角膜健康。角膜接受不到足量氧气的结果是角膜会肿胀。因此，长戴型透镜从外表面进入内表面的氧传递率必须足以在长期配戴过程中防止任何实质的角膜肿胀。已知的是，当眼睑关闭时，由于缺氧，经过睡觉过夜角膜肿胀大约3％至4％。同样已知的是，配戴一般透镜，例如ACUVUE(Johnson&Johnson)达到大约8小时(过夜配戴)，导致角膜肿胀大约11％。然而，优选的长戴型隐形眼镜在配戴大约24小时(包括正常的睡眠时间)后产生低于大约8％、更优选低于大约6％、最优选低于大约4％的角膜肿胀。优选的长戴型隐形眼镜在配戴大约7天(包括正常的睡眠时间)后产生低于大约10％、更优选低于大约7％、最优选低于大约5％的角膜肿胀。
透镜的氧渗透性和透镜材料的氧传递率可以通过Nicolson等(US5,760,100)公开的方法测定。按照本发明，材料或眼科器材高的氧渗透性是如下表征的：按照实施例中描述的库仑法测量(优选用厚度为100微米的样品(薄膜或透镜)进行)具有至少60barrers或更高的表观(直接测量)氧渗透性。
透过透镜的“离子渗透性”与离子通量扩散系数和ionoton离子渗透系数有关。
应用下述菲克定律测定离子通量扩散系数，D：
D＝-n’/(A×dc/dx)
其中n’＝离子传输速率[摩尔/分钟]
A＝透镜的暴露面积[平方毫米]
D＝离子通量扩散系数[平方毫米/分钟]
dc＝浓度差[摩尔/升]
dx＝透镜厚度[毫米]
然后按照下列公式测定ionoton离子渗透系数，P：
In(1-2C(t)/C(0))＝-2APt/Vd
其中：C(t)＝接收池中时间为t时的钠离子浓度
C(0)＝供与池中钠离子的初始浓度
A＝膜面积，也就是暴露于池的透镜面积
V＝隔室的体积(3.0毫升)
d＝暴露面积中的平均透镜厚度
P＝渗透系数
优选大于大约0.2×10-3平方毫米/分钟的离子通量扩散系数D，更优选高于0.64×10-3，最优选高于大约1.0×10-3平方毫米/分钟。
已知的是，要求透镜在眼睛上移动以确保良好的泪液交换，并最终确保良好的角膜健康。离子渗透性是在眼睛上移动性的指标之一，因为离子的渗透性被认为与透水性直接成比例。
Nicolson等(U.S.5,760,100)已经建立理论，透水性对于包含如本文所公开的透氧聚合物的长戴型透镜是一个异常重要的特征。具有高的氧渗透性和低透水性的含硅氧烷的材料容易牢固地粘附在眼睛上，从而阻止了眼上移动。水透过透镜的能力被认为使得含硅氧烷的聚合透镜可以在眼睛上移动，其中通过从透镜中挤出水而施加的力产生移动。透镜的透水性被认为对于在压力去除时补充透镜水含量是重要的。
Nicolson等(U.S.5,760,100)还发现，在从透镜内表面到外表面(或相反)透过透镜的离子渗透性的特定阈值以上，透镜会在眼睛上移动，而在该阈值以下，透镜会粘附在眼睛上。透过透镜的离子渗透性与离子通量扩散系数和ionoton渗透系数有关。
可以通过Nicolson等在US 5,849,811中描述的Hydrodell技术测定透镜的透水性。该技术可用于测定在眼睛上充分移动的可能性。
本发明的一个具体实施方式的眼科透镜具有大于大约0.2×10-6平方厘米/分钟的Hydrodell透水系数。本发明的优选具体实施方式中的眼科透镜具有大于大约0.3×10-6平方厘米/分钟的Hydrodell透水系数。本发明的优选具体实施方式中的眼科透镜具有大于大约0.4×10-6平方厘米/分钟的Hydrodell透水系数。
可以按照US 5,760,100中公开的Bulk技术测量透镜的水含量。优选地，当完全水合时，透镜具有占总透镜重量至少20重量％的水含量。
本发明大致涉及含有均匀分布在其中的银纳米粒子的抗菌医疗器材的制造方法，还涉及由该方法制成的抗菌医疗器材。本发明部分基于下述发现——分布在医疗器材中的银纳米粒子可以使医疗器材长期具有有效的抗菌能力。银纳米粒子被认为可以以相当慢的速度释放出银离子，银离子又可以缓慢地从医疗器材中渗出并因此降低或消除或抑制微生物的生长。本发明还部分基于下述发现——银纳米粒子在隐形眼镜中的均匀掺入对隐形眼镜的光学性质具有可忽略不计的不利影响。本发明进一步部分基于下述发现——可以按照本文研究出的一种成本有效且高效的方法制造抗菌医疗器材，其含有掺入并均匀分布在眼科器材的聚合物基体中的银纳米粒子以产生抗菌能力，同时不会对眼科器材所需的总体性能(例如氧渗透性、粒子或水渗透性)产生明显不利的影响。
通过使用本发明的方法，可以以简单无干扰的方式制备含有银纳米粒子并具有至少大约60分钟、优选至少大约4小时、更优选至少大约8小时、再优选至少大约15小时稳定性的可聚合分散体。此处所用的与分散体有关的术语“稳定性”是指在分散体中不会产生任何可观察到的附聚和/或沉淀的时间。与可聚合分散体制备有关的术语“无干扰”是指在其制备过程中，在制成的可聚合分散体中发生最少或不发生不合意的部分聚合。通常，使用剧烈搅拌和/或声处理来使粒子分散在溶液中以形成分散体。然而，当制备用于制造眼科器材的可聚合分散体时，应该避免这种剧烈搅拌和声处理，尤其是较长时间的声处理，以最大限度地减少或消除部分聚合。
本发明的方法有一些独特的优点。
首先，按照本发明的方法，可以容易地由任何用于制备任何隐形眼镜的透镜配制物在最小限度地改变制备程序的情况下制备含有银纳米粒子的可聚合分散体。示例性的透镜配制物包括但不限于nelfilcon、lotrafilcon A、lotrafilcon B、etafilcon A、genfilcon A、lenefilcon A、polymacon、acquafilconA、balafilcon和类似物的配制物。
其次，可以制备具有任何所需银纳米粒子浓度的含银纳米粒子的可聚合分散体。
第三，由于其具有高稳定性，因而可以在制造隐形眼镜很早之前预先制备含银纳米粒子的可聚合分散体。因此，可以在透镜制造中具有灵活的生产调度。
第四，由于其具有高稳定性，因此银纳米粒子可以均匀分布在隐形眼镜中。含有银纳米粒子的不稳定的可聚合分散体不适用于含有均匀分布在其中的银纳米粒子的抗菌隐形眼镜的制造。
使用本发明的方法，制成的抗菌医疗器材可以具有下列总体性能的至少一种：由高于60barrers的Dk表征的高的氧渗透性；由高于6.0×10-4平方毫米/分钟的离子通量扩散系数表征的高离子渗透性；在完全水合时至少15重量％的水含量；如下表征的抗菌活性——活微生物(例如，绿脓杆菌GSU#3，或金黄色葡萄球菌ATCC#6538)减少了至少五分之四(≥80％的抑制)，优选减少了至少1-对数(≥90％的抑制)，更优选减少了至少2-对数(≥99％的抑制)；长期抗菌活性(即，长时间与体液直接接触后有效的抗菌活性)。
此处所用的“长期抗菌活性”如下表征：如实施例中所示，在至少5次、优选至少10次、更优选至少20次、再优选至少30次连续浸泡/漂洗循环后(每次循环包括将一个透镜在磷酸盐缓冲盐水(PBS)中浸泡/漂洗大约24至大约72小时)，活微生物(例如，绿脓杆菌GSU#3，或金黄色葡萄球菌ATCC#6538)减少了至少五分之四(≥80％的抑制)，优选减少了至少1-对数(≥90％的抑制)，更优选减少了至少2-对数(≥99％的抑制)。
本发明一方面提供了一种制造抗菌医疗器材、优选抗菌眼科器材、更优选抗菌隐形眼镜、再优选抗菌长戴型透镜的方法。该方法包括下列步骤：获得可聚合流体组合物，其含有含硅氧烷的大分子单体和能够还原银阳离子的乙烯类单体；形成含有银纳米粒子并且具有至少大约60分钟、优选至少大约4小时、更优选至少大约8小时、再优选至少大约15小时稳定性的可聚合分散体，其中通过在流体组合物中加入所需量的可溶性银盐来获得银纳米粒子；在制造医疗器材用的模具中加入一定量的可聚合分散体；和在模具中使可聚合分散体聚合以形成含有银纳米粒子的抗菌医疗器材。
在优选的具体实施方式中，所得抗菌医疗器材含有至少10ppm、优选至少25ppm、更优选至少40ppm、再优选至少60ppm的银纳米粒子。
按照本发明，可聚合流体组合物可以是溶液或不含溶剂的液体或低于60℃的温度的熔体。
按照本发明，可聚合流体组合物可以是制造软质隐形眼镜的任何配制物。示例性的配制物包括但不限于lotrafilcon A、lotrafilcon B、etafilcon A、genfilcon A、lenefilcon A、polymacon、acquafilcon A和balafilcon的配制物。
当可聚合流体组合物是溶液时，其可以通过将至少一种含硅氧烷的大分子单体和所有其它所需组分溶于本领域技术人员已知的任何适宜溶剂来进行制备。适宜溶剂的例子是水、醇(例如C1-C8链烷醇，例如乙醇或甲醇)和羧酸酰胺(例如二甲酰胺)、两极非质子溶剂(例如二甲亚砜或甲基乙基酮)、酮类(例如丙酮或环己酮)、烃类(例如甲苯)、醚类(例如THF)、二甲氧基乙烷或二噁烷、和卤代烃(例如三氯乙烷)，以及适宜溶剂的混合物，例如水与醇的混合物，例如水/乙醇或水/甲醇混合物。
按照本发明，可以使用任何已知的适宜的含硅氧烷的大分子单体来制备可聚合流体组合物。
优选地，可聚合流体组合物包含选自由大分子单体A、大分子单体B、大分子单体C和大分子单体D组成的组的含硅氧烷的大分子单体。
大分子单体A
大分子单体A是含有下式的链段的聚硅氧烷大分子单体：
CP-PAO-DU-ALK-PDMS-ALK-DU-PAO-CP
其中PDMS是二价聚(二取代的硅氧烷)，ALK是含有至少3个碳原子的亚烷基或亚烷氧基，DU是含有二氨基甲酸乙酯的基团，PAO是二价聚氧化烯，CP选自丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯，其中所述大分子单体具有2000至10,000的数均分子量。
优选的聚硅氧烷大分子单体链段如下式所示：
CP-PAO-DU-ALK-PDMS-ALK-DU-PAO-CP
其中PDMS是二价聚(二取代的硅氧烷)；CP是丙烯酸或甲基丙烯酸异氰酸根合烷基酯，优选甲基丙烯酸异氰酸根合乙基酯，其中氨基甲酸乙酯基团键合到PAO基团上的末端碳上；PAO是二价聚氧化烯(其可以被取代)，而且优选为聚环氧乙烷，也就是-(CH2CH2-O-)mCH2CH2-，其中m为大约3至大约44，更优选为大约4至大约24；DU是二氨基甲酸乙酯，优选包含环状结构，其中氨基甲酸乙酯连接(linkage)(1)的氧键合到PAO基团上，且氨基甲酸乙酯连接(2)的氧键合到ALK基团上；ALK是含有至少3个碳原子的亚烷基或亚烷氧基，优选含有3至6个碳原子的支化亚烷基或亚烷氧基，最优选为仲丁基(也就是-CH2CH2CH(CH3)-)基团或乙氧基丙氧基(例如-O-(CH2)2-O-(CH2)3-)。
要指出的是，可以由多种二异氰酸酯或三异氰酸酯(包括脂族、脂环族或芳族多异氰酸酯)生成DU基团。这些异氰酸酯包括但不限于二异氰酸亚乙酯、1，2-二异氰酸根合丙烷、1，3-二异氰酸根合丙烷、1，6-二异氰酸根合己烷、1，2-二异氰酸根合环己烷、1，3-二异氰酸根合环己烷、1，4-二异氰酸根合苯、二(4-异氰酸根合环己基)-甲烷、二(4-异氰酸根合环己基)甲烷、二(4-异氰酸根合苯基)甲烷、1，2-和1，4-甲苯二异氰酸酯、3，3-二氯-4，4’-二异氰酸根合联苯、三(4-异氰酸根合苯基)甲烷、1，5-二异氰酸根合萘、氢化二异氰酸甲苯酯、1-异氰酸根合甲基-5-异氰酸根合-1，3，3-三甲基环己烷(也就是异佛尔酮二异氰酸酯)、1，3，5-三(6-异氰酸根合己基)缩二脲、1，6-二异氰酸根合-2，2，4-(2，4，4)-三甲基己烷、2，2’-二异氰酸根合二乙基富马酸酯、1，5-二异氰酸根合-1-羧基戊烷、1，2-、1，3-、1，6-、1，7-、1，8-、2，7-和2，3-二异氰酸根合萘、2，4-和2，7-二异氰酸根合-1-甲基萘、1，4-二异氰酸根合-甲基环己烷、1，3-二异氰酸根合-6(7)-甲基萘、4，4’-二异氰酸根合联苯、4，4’-二异氰酸根合-3，3’-二甲氧基联苯、3，3’-和4，4’-二异氰酸根合-2，2’-二甲基联苯、二(4-异氰酸根合苯基)乙烷、二(4-异氰酸根合苯基醚)、1，2-或1，4-甲苯二异氰酸酯、和它们的混合物。优选的DU是由异佛尔酮二异氰酸酯或甲苯二异氰酸酯形成的，优选异佛尔酮二异氰酸酯，其中异佛尔酮二异氰酸酯的一种异构二氨基甲酸乙酯结构如上所述。
优选的聚硅氧烷大分子单体链段具有下列分子式：
Figure C20048002033600241
其中：R1和R2选自C1-C6烷基；R3、R4、R5和R6选自C1-C6亚烷基；R7和R8选自直链或支链亚烷基和二价环亚烷基；R9、R10、R11和R12选自C1-C2亚烷基；R13和R14选自C1-C6亚烷基；R15和R16选自直链或支链C1-C8亚烯基；m和p互相独立地为大约3至大约44；n为大约13至大约80，其中所述大分子单体具有2000至10,000的数均分子量。
聚硅氧烷大分子单体可以通过下列优选方法合成。在大约室温(大约20-25℃)下，使含有羟烷基(例如羟仲丁基)或羟烷氧基(例如羟乙基丙氧基)端基且分子量约为2000至3000(优选大约2200，也就是含有大约28个重复硅氧烷基团)的聚(二甲基硅氧烷)二烷醇与异佛尔酮二异氰酸酯以大约1∶2摩尔比反应，并加入大约0.2重量％(基于聚二甲基硅氧烷)的二月桂酸二丁锡作为催化剂。反应进行大约36至60小时。向该混合物中加入与PDMS的摩尔比约为2∶1或2.1∶1的分子量约为400至1200(更优选约为500至700)的聚(乙二醇)、大约0.5重量％(基于聚乙二醇的重量)的二月桂酸二丁锡和足以确保混合物均匀性的氯仿。将混合物搅拌大约12至18小时，然后在大约44至48℃保持大约6至10小时。在大约室温下从中蒸发出过量氯仿以制造含有大约50重量％固体的组合物。然后，向混合物中加入与PDMS的摩尔比约为2∶1至2.3∶1的甲基丙烯酸异氰酸根合乙基酯。将混合物在室温下搅拌大约15至20小时。所得溶液含有具有上述组成且数均分子量约为2000至10,000、更优选大约3000至5000的聚硅氧烷大分子单体。
大分子单体B
大分子单体B是含有聚硅氧烷的全氟烷基醚并且具有下式：
P1-(Y)m-(L-X1)p-Q-(X1-L)p-(Y)m-P1
其中，各P1互相独立地为可自由基聚合的基团；各Y互相独立地为-CONHCOO-、-CONHCONH-、-OCONHCO-、-NHCONHCO-、-NHCO-、-CONH-、-NHCONH-、-COO-、-OCO、-NHCOO-或-OCONH-；m和p互相独立地为0或1；各L互相独立地为含有最多20个碳原子的有机化合物的二价基团；各X1互相独立地为-NHCO-、-CONH-、-NHCONH-、-COO-、-OCO-、-NHCOO-或-OCONH-；Q为含有下列链段的二价聚合物片断：
(a)-(E)k-Z-CF2-(OCF2)x-(OCF2CF2)y-OCF2-Z-(E)k-，
其中x+y是10至30的数；
各Z互相独立地为含有最多12个碳原子的二价基团，或Z是键；
各E互相独立地为-(OCH2CH2)q-，其中q具有0至2的值，而且其中链接(link)-Z-E-代表序列(sequence)-Z-(OCH2CH2)q-；且
k是0或1；
Figure C20048002033600261
其中n是5至100的整数；Alk是含有最多20个碳原子的亚烷基；基团R1、R2、R3和R4中80-100％互相独立地为烷基，基团R1、R2、R3和R4中0-20％互相独立地为链烯基、芳基或氰基烷基；和
(c)X2-R-X2
其中R是含有最多20个碳原子的二价有机基团，且
各X2互相独立地为-NHCO-、-CONH-、-NHCONH-、-COO-、-OCO-、-NHCOO-或OCONH-；
条件是每一链段(a)、(b)和(c)在Q中都必须有至少一个，每一链段(a)或(b)都有链段(c)连接到其上，每一链段(c)都有链段(a)或(b)连接到其上。
聚合物片断Q中链段(b)的数优选大于等于链段(a)的数。聚合物片断Q中链段(a)与(b)的数的比率优选为3∶4、2∶3、1∶2或1∶1。聚合物片断Q中链段(a)与(b)的数的摩尔比更优选为2∶3、1∶2或1∶1。
聚合物片断Q的平均分子量为大约1000至大约20000，优选为大约3000至大约15000，特别优选为大约5000至大约12000。
聚合物片断Q中链段(a)和(b)的总数优选为2至大约11，特别优选为2至大约9，特别是2至大约7。最小的聚合物单元Q优选由一个全氟链段(a)、一个硅氧烷链段(b)和一个链段(c)构成。
在聚合物片断Q(其优选具有上述比率的组成)的优选具体实施方式中，该聚合物片断Q在每一末端都被硅氧烷链段(b)封端。
二价聚合物片断Q中的组成总是大致对应于平均统计组成。这意味着，例如，只要最终平均统计组成如文中所述，那么甚至可以包括含有相同重复单元的单个嵌段共聚物基团。
X1优选为-NHCONH-、-NHCOO-或-OCONH-，特别优选为-NHCOO-或-OCONH-。
X2-R-X2链段优选为由二异氰酸酯生成的基团，其中每一X2互相独立地为-NHCONH-、-NHCOO-或-OCONH-，特别是-NHCOO-或-OCONH-。
Z优选为键、低碳亚烷基或-CONH-亚芳基，其中-CO-残基连接到CF2基团上。Z特别优选为低碳亚烷基，特别是亚甲基；q优选为0、1、1.5或2，特别优选为0或1.5。
在链段(a)中带有指数x和y的全氟烷氧基单元OCF2和OCF2CF2可以具有无规分布，或者为在链中的嵌段形式。指数x+y的总和优选为10至25、特别优选为10至15的数。比率x∶y优选为0.5至1.5，特别是0.7至1.1。
可自由基聚合的基团P1为，例如，含有最多20个碳原子的链烯基链烯基芳基或链烯基亚芳基烷基。链烯基的例子是乙烯基、烯丙基、1-丙烯-2-基、1-丁烯-2-，-3-和4-基，2-丁烯-3-基、和戊烯基、己烯基、辛烯基、癸烯基和十一碳烯基的异构体。链烯基芳基的例子是乙烯基苯基、乙烯基萘基或烯丙基苯基。链烯基亚芳基烷基的例子是邻-、间-或对-乙烯基苄基。
P1优选为含有最多12个碳原子的链烯基或链烯基芳基，特别优选为含有最多8个碳原子的链烯基，特别是含有最多4个碳原子的链烯基。
Y优选为-COO-、-OCO-、-NHCONH-、-NHCOO-、-OCONH-、-NHCO-或-CONH-，特别优选为-COO-、-OCO-、-NHCO-或-CONH-，特别是-COO-或-OCO-。
在优选的具体实施方式中，指数m和p不同时为0。如果p是0，则m优选为1。
L优选为亚烷基、亚芳基、含有6至20个碳原子的饱和二价脂环族基团、亚芳基亚烷基、亚烷基亚芳基、亚烷基亚芳基亚烷基或亚芳基亚烷基亚芳基。
优选地，L是含有最多12个碳原子的二价基团，特别优选为含有最多8个碳原子的二价基团。在优选具体实施方式中，L还是含有最多12个碳原子的亚烷基或亚芳基。L特别优选的具体实例是C1-C8亚烷基，特别是含有最多4个碳原子的亚烷基。
二价基团R是，例如，含有最多20个碳原子的亚烷基、亚芳基、亚烷基亚芳基、亚芳基亚烷基或亚芳基亚烷基亚芳基、含有6至20个碳原子的饱和二价脂环族基团、或含有7至20个碳原子的环亚烷基亚烷基环亚烷基。
在优选具体实施方式中，R是含有最多14个碳原子的亚烷基、亚芳基、亚烷基亚芳基、亚芳基亚烷基或亚芳基亚烷基亚芳基、或含有6至14个碳原子的饱和二价脂环族基团。在特别优选的具体实施方式中，R是含有最多12个碳原子的亚烷基或亚芳基、或含有6至14个碳原子的饱和二价脂环族基团。
在优选具体实施方式中，R是含有最多10个碳原子的亚烷基或亚芳基、或含有6至10个碳原子的饱和二价脂环族基团。
在特别优选的具体实施方式中，R是由二异氰酸酯衍生的基团，例如由己烷1，6二异氰酸酯、2，2，4-三甲基己烷1，6-二异氰酸酯、二异氰酸四亚甲酯、1，4二异氰酸亚苯酯、甲苯2，4-二异氰酸酯、甲苯2，6二异氰酸酯、间-或对-四甲基二甲苯二异氰酸酯、异佛尔酮二异氰酸酯或环己烷1，4-二异氰酸酯衍成。
在优选含义中，n是5至70、特别优选10至50、特别是14至28的整数。
在优选含义中，基团R1、R2、R3和R4中80-100％、优选85-100％、特别是90-100％互相独立地为含有最多8个碳原子的烷基，特别优选含有最多4个碳原子的烷基，尤其是含有最多2个碳原子的烷基。R1、R2、R3和R4的更特别优选的具体实例是甲基。
在优选含义中，基团R1、R2、R3和R4中0-20％、优选0-15％、特别是0-10％互相独立地为C1-C8链烯基、未取代的或由C1-C8烷基或C1-C8烷氧基取代的苯基或氰基(C1-C8烷基)。
亚芳基优选为亚苯基或亚萘基，其未被取代或被C1-C8烷基或C1-C8烷氧基取代，特别是1，3-亚苯基、1，4-亚苯基或甲基-1，4-亚苯基、1，5-亚萘基或1，8-亚萘基。
芳基是碳环芳族基团，其未被取代或被优选C1-C8烷基或C1-C8烷氧基取代。例子是苯基、甲苯基、二甲苯基、甲氧基苯基、叔丁氧基苯基、萘基和菲基。
饱和二价脂环族基团优选为环亚烷基，例如亚环己基或亚环己基(C1-C8亚烷基)，例如亚环己基亚甲基，其未被取代或被一个或多个C1-C8烷基(例如甲基)取代，例如三甲基亚环己基亚甲基，例如二价异佛尔酮基团。
烷基含有，特别地，最多8个碳原子，优选最多4个碳原子，而且是例如，甲基、乙基、丙基、丁基、叔丁基、戊基、己基或异己基。
亚烷基含有最多12个碳原子，而且可以是直链或支链的。合适的例子是，例如，亚癸基、亚辛基、亚己基、亚戊基、亚丁基、亚丙基、亚乙基、亚甲基、2-亚丙基、2-亚丁基、3-亚戊基。
亚烷基是含有最多8个碳原子、特别优选最多4个碳原子的亚烷基。亚烷基特别优选的含义是亚丙基、亚乙基和亚甲基。
亚烷基亚芳基或亚芳基亚烷基中的亚芳基单元优选为未取代或被C1-C8烷基或C1-C8烷氧基取代的亚苯基，并且其中的亚烷基单元优选为C1-C8-亚烷基，例如亚甲基或亚乙基，特别是亚甲基。这些基团因此优选为亚苯基亚甲基或亚甲基亚苯基。
烷氧基含有，特别是，最多8个碳原子，优选最多4个碳原子，而且是例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、叔丁氧基或己氧基。
亚芳基亚烷基亚芳基优选为亚苯基(低碳亚烷基)亚苯基，其在亚烷基单元中含有最多8个，特别是最多4个碳原子，例如，亚苯基亚乙基亚苯基或亚苯基亚甲基亚苯基。
可以通过已知方法，例如美国专利5,849,811号中描述的方法制备大分子单体B。
大分子单体C
大分子单体C是一类含有自由羟基的大分子单体。该类大分子单体是由，例如氨基烷基化的聚硅氧烷构成的，该聚硅氧烷用至少一种含有不饱和可聚合侧链的多羟基化合物组分衍生。一方面可以由本发明的该类大分子单体通过均聚反应制备聚合物。所述大分子单体进一步可以与一种或多种亲水性和/或疏水性共聚单体混合和聚合。本发明大分子单体的特有性质在于，它们起到了控制交联的最终产物中选定的亲水性和疏水性组分之间微相分离的元素的作用。亲水性/疏水性微相分离是在小于300纳米的区域内。大分子单体优选在，例如，一方面丙烯酸酯共聚单体和另一方面键合到聚硅氧烷上的多羟基化合物的不饱和可聚合侧链之间的相界处通过共价键并额外通过可逆物理相互作用(例如氢桥)交联。这些是由，例如许多酰胺或氨基甲酸乙酯基团形成的。相复合材料中存在的连续硅氧烷相具有产生惊人的高氧渗透性的作用。
在一个具体实施方式中，大分子单体C含有至少一个式(I)的链段：
其中(a)是聚硅氧烷链段，(b)是含有至少4个碳原子的多羟基化合物链段，Z是链段(c)或基团X1，(c)被定义为X2-R-X2，其中R是含有最多20个碳原子的有机化合物的二价基团，各X2互相独立地为含有至少一个羰基的二价基团，X1的定义与X2相同，
且(d)是式(II)的基团：
X3-L-(Y)k-P1(II)
其中P1是可以通过自由基聚合的基团；Y和X3互相独立地为含有至少一个羰基的二价基团；k是0或1；L是键或有机化合物的含有最多20个碳原子的二价基团。
聚硅氧烷链段(a)由式(III)的化合物衍生：
Figure C20048002033600311
其中n是5至500的整数；基团R1、R2、R3、R4、R5和R6中99.8-25％互相独立地为烷基，且基团R1、R2、R3、R4、R5和R6中0.2-75％互相独立地为部分氟化的烷基、氨基烷基、链烯基、芳基、氰基烷基、alk-NH-alk-NH2或alk-(OCH2)m-(OCH2)p-OR7，R7是氢或C1-C8烷基，alk是亚烷基，m和p互相独立地为0至10的整数，一个分子含有至少一个伯氨基或羟基。
式(III)的硅氧烷中亚烷氧基-(OCH2CH2)m和-(OCH2)p或者无规分布在配体alk-(OCH2CH2)m-(OCH2)p-OR7中，或作为嵌段分布在链中。
聚硅氧烷链段(a)通过基团Z与链段(b)或另一链段(a)连接一共1-50次，优选2-30次，特别是4-10次，a-Z-a序列中的Z总是链段(c)。链段(a)与基团Z连接点是被氢还原的氨基或羟基。
在优选具体实施方式中，聚硅氧烷链段是由如下的式(III)化合物衍生的：其中基团R1、R2、R3、R4、R5和R6独立地为一共1-50次、更优选2-30次、特别是4-10次的末端或侧链氨基烷基或羟烷基，其它变量的定义如上。
在优选具体实施方式中，聚硅氧烷链段是由如下的式(III)化合物衍生的：其中基团R1、R2、R3、R4、R5和R6中95-29％互相独立地为烷基，且基团R1、R2、R3、R4、R5和R6中5-71％互相独立地为部分氟化的烷基、氨基烷基、链烯基、芳基、氰基烷基、alk-NH-alk-NH2或alk-(OCH2CH2)m-(OCH2)p-OR7，并且其中变量的定义如上。
在优选含义中，n是5至400，更优选10至250，特别优选12至125的整数。
在优选含义中，两个端基R1和R6是氨基烷基或羟烷基，其它变量的定义如上。
在另一优选含义中，基团R4和R5是1-50次、更优选2-30次、特别是4-10次的侧链氨基烷基或羟烷基，其它变量的定义如上。
在另一优选含义中，基团R1、R2、R3、R4、R5和R6独立地为一共1-50次、更优选2-30次、特别是4-10次的末端和侧面氨基烷基或羟烷基，其它变量的定义如上。
如果Z是X1，则X1是含有至少一个羰基的二价基团。如果合适，上述羰基以任何方式通过-O-、-CONH-、-NHCO-或-NH-连接在侧面。
二价基团Z的例子通常是羰基、酯、酰胺、氨基甲酸乙酯、脲或碳酸酯。
X1优选为酯、酰胺、氨基甲酸乙酯或脲基团，特别是酯或酰胺基团。
X2的定义与X1相同，而且优选为酯、酰胺、氨基甲酸乙酯、碳酸酯或脲基团，更优选为酯、酰胺、氨基甲酸乙酯或脲基团，特别是酰胺、氨基甲酸乙酯或脲基团。
如果式(I)中的Z是X1，则多羟基化合物链段b优选理解成是指由碳水化合物、碳水化合物单内酯或碳水化合物双内酯生成的多羟基化合物。碳水化合物被理解成是指单糖、二糖、三糖、四糖、低聚或多糖。碳水化合物内酯被理解成是指醛糖酸或糖醛酸的内酯。醛糖酸或糖醛酸是例如，通过单糖、二糖、三糖、四糖、低聚或多糖的氧化形成的羧酸。醛糖酸内酯的例子是葡糖酸内酯、半乳糖酸内酯、乳糖酸内酯或maltoheptaonolactone；糖醛酸内酯的例子是葡糖醛酸内酯、甘露糖醛酸内酯或艾杜糖醛酸内酯。碳水化合物双内酯的例子是D-葡萄糖二酸-1，4：6，3-双内酯。
碳水化合物内酯，例如，与链段(a)的伯氨基或羟基反应形成二价酰胺或X1型酯键。这些连接是本发明大分子单体的更优选具体实施方式的组分。这些大分子单体具有中间插有X1的(a)型和(b)型链段的交替分布。
在另一具体实施方式中，大分子单体C如式(IV)所示：
Figure C20048002033600331
其中变量的定义如上。
在另一具体实施方式中，大分子单体C如式(V)所示：
Figure C20048002033600332
其中聚硅氧烷链段(a)含有q个侧面配体；x是0、1或2；q具有1-20、优选1-10、特别是1-5的平均数值；式(V)的大分子单体的链段(b)总共与(每分子)最多20个、优选最多15个、特别是与最多6个可聚合链段(d)连接。
在另一具体实施方式中，大分子单体C具有式(VI)：
Figure C20048002033600341
其中存在线型序列；x是0、1或2；q具有1-20、优选1-10、特别是1-5的平均数值；且式(VI)的大分子单体的链段(b)总共与(每分子)最多20个、优选最多15个、特别是与最多6个可聚合链段(d)连接。
在另一具体实施方式中，大分子单体C具有式(VII)：
Figure C20048002033600342
其中x是0、1或2；且每个式(VII)的分子中链段(d)的平均数优选为2至5，非常优选为3至4。
如果基团Z是链段(c)，则多羟基化合物链段(b)是由不含内酯基团的多元醇衍生的。这些多元醇的例子是1，2-多元醇(例如还原的单糖，例如甘露醇、葡糖醇、山梨糖醇或艾杜糖醇)、1，3-多元醇(例如由部分或完全水解的聚乙酸乙烯酯生成的聚乙烯基醇(PVA))，和以氨基为末端PVA调聚物、氨基多元醇、氨基环糊精、氨基单糖、氨基二糖、氨基三糖、氨基低聚糖或氨基多糖或环糊精衍生物(例如羟丙基环糊精)。上述碳水化合物双内酯可以，例如，与优选2当量的氨基末端PVA调聚物反应以产生在中间部分含有由双内酯生成的碳水化合物的多元醇大分子单体。具有这种组成的多羟基化合物也可以理解成是适宜的多羟基化合物。
如式(I)所示，链段(b)含有至少一个乙烯基可聚合链段(d)，其中希望链段(d)的连接通过其二价基团X3与链段(b)的被氢原子还原的氨基或羟基连接。
乙烯类可聚合链段(d)从末端或侧面并入每个本发明大分子单体分子优选1-20次，更优选2-15次，特别是2-6次。
乙烯类可聚合链段(d)根据需要从末端和侧面(作为末端/侧面的混合物)并入每个本发明大分子单体分子优选1-20次，更优选2-15次，特别是2-6次。
可以通过自由基聚合的基团P1是，例如，含有最多20个碳原子的链烯基、链烯基芳基或链烯基亚芳基烷基。链烯基的例子是乙烯基、烯丙基、1-丙烯-2-基、1-丁烯-2-、或-3-、或-4-基、2-丁烯-3-基、和戊烯基、己烯基、辛烯基、癸烯基或十一碳烯基的异构体。链烯基芳基的例子是乙烯基苯基、乙烯基萘基或烯丙基苯基。链烯基亚芳基烷基的例子是乙烯基苄基。
P1优选为含有最多12个碳原子的链烯基芳基，更优选为含有最多8个碳原子的链烯基，特别是含有最多4个碳原子的链烯基。
L优选为亚烷基、亚芳基、含有6至20个碳原子的饱和二价脂环族基团、亚芳基亚烷基、亚烷基亚芳基、亚烷基亚芳基亚烷基或亚芳基亚烷基亚芳基。在优选含义中，L进一步优选为键。
在优选含义中，L是含有最多12个碳原子的二价基团，特别优选为含有最多8个碳原子的二价基团。在优选含义中，L进一步是含有最多12个碳原子的亚烷基或亚芳基。L非常优选的含义是C1-C8亚烷基，特别是含有最多4个碳原子的亚烷基。
Y优选为羰基、酯、酰胺或氨基甲酸乙酯基团，特别是羰基、酯或酰胺基团，非常优选为羰基。
在另一优选含义中，Y不存在，也就是k为0。
在一种优选含义中，X3是氨基甲酸乙酯、脲、酯、酰胺或碳酸酯基团，更优选为氨基甲酸乙酯、脲、酯或酰胺基团，特别是氨基甲酸乙酯或脲基团。
乙烯类可聚合链段(d)是由，例如，丙烯酸、甲基丙烯酸、甲基丙烯酰氯、甲基丙烯酸2-异氰酸根合乙基酯(IEM)、异氰酸烯丙酯、异氰酸乙烯酯、异构的异氰酸乙烯基苄酯、或甲基丙烯酸羟乙酯(HEMA)和2，4-甲苯二异氰酸酯(TDI)或异佛尔酮二异氰酸酯(IPDI)的加合物(特别是1∶1加合物)生成的。
链段(d)的优选具体实例从末端或侧面或作为末端/侧面混合物并入5次。
双基R是，例如，含有最多20个碳原子的亚烷基、亚芳基、亚烷基亚芳基、亚芳基亚烷基、或亚芳基亚烷基亚芳基，含有6至20个碳原子的饱和二价脂环族基团、或含有7至20个碳原子的环亚烷基亚烷基环亚烷基。
在优选含义中，R是含有最多14个碳原子的亚烷基、亚芳基、亚烷基亚芳基、亚芳基亚烷基或亚芳基亚烷基亚芳基，或含有6至14个碳原子的饱和二价脂环族基团。
在优选含义中，R是含有最多14个碳原子的亚烷基、亚芳基、亚烷基亚芳基或亚芳基亚烷基，或含有6至14个碳原子的饱和二价脂环族基团。
在优选含义中，R是含有最多12个碳原子的亚烷基或亚芳基、或含有6至14个碳原子的饱和二价脂环族基团。
在优选含义中，R是含有最多10个碳原子的亚烷基或亚芳基、或含有6至10个碳原子的饱和二价脂环族基团。
在非常优选的含义中，链段(c)是衍生自二异氰酸酯，例如，衍生自己烷1，6二异氰酸酯、2，2，4-三甲基己烷1，6-二异氰酸酯、二异氰酸四亚甲酯、1，4二异氰酸亚苯酯、甲苯2，4-二异氰酸酯、甲苯2，6二异氰酸酯、间-或对-四甲基二甲苯二异氰酸酯、异佛尔酮二异氰酸酯或环己烷1，4-二异氰酸酯。
链段(c)的优选具体实例进一步是由其中的异氰酸酯基团具有不同反应性的二异氰酸酯衍生的。不同的反应性特别受到异氰酸酯基团的邻域中空间要求和/或电子密度的影响。
本发明大分子单体的平均分子量优选为大约300至大约30,000，非常优选为大约500至大约20,000，更优选为大约800至大约12,000，特别优选为大约1000至大约10,000。
在优选具体实施方式中，大分子单体C具有式(VIII)的链段序列：
b-Z-a-{c-a}r-(Z-b)t  (VIII)
其中r是1至10、优选1至7、特别是1至3的整数；t是0或1，优选为1；存在可以被或不被链段(b)封端的直(c-a)链(t＝1)；而且上述优选条件适用于链段(d)的总数，链段(d)优选与链段(b)键合。
在另一优选具体实施方式中，大分子单体C具有式(IX)的链段序列：
b-Z-a-{c-a-(Z-b)t}r  (IX)
其中序列(c-a)-(Z-b)t从侧面挂到链段(a)上r次，并且可以被或不被链段(b)封端；r是1至10、优选1至7、特别是1至3的整数；t是0或1，优选为1；Z是链段(c)或基团X1；而且上述优选条件适用于链段(d)的总数，链段(d)优选与链段(b)键合。
大分子单体C的另一优选具体实施方式具有式(X)的链段序列：
b-c-{a-c}s-B    (X)
其中s是1至10、优选1至7、特别是1至3的整数；B是链段(a)或(b)；而且上述优选条件适用于与链段(b)键合的链段(d)的总数。
大分子单体C的另一优选具体实施方式具有式(XI)的链段序列：
B-{c-b}s-Z-a-(b)t    (XI)
其中该结构是线型的；s是1至10、优选1至7、特别是1至3的整数；B是链段(a)或(b)；t是0或1，而且上述优选条件适用于与链段(b)键合的链段(d)的总数。
在本发明材料“C”具体实施方式的大分子单体中，链段(a)和(b)的数的比率优选为(a)∶(b)＝3∶4、2∶3、1∶2、1∶1、1∶3或1∶4。链段(a)和(b)的总数，或者如果合适，(a)和(b)和(c)的总数为2至50，优选3至30，特别是3至12。
烷基含有最多20个碳原子，而且可以是直链或支链的。合适的例子包括十二烷基、辛基、己基、戊基、丁基、丙基、乙基、甲基、2-丙基、2-丁基或3-戊基。
亚芳基优选为亚苯基或亚萘基，其未被取代或被C1-C8烷基或C1-C8烷氧基取代，特别是1，3-亚苯基、1，4-亚苯基或甲基-1，4-亚苯基、1，5-亚萘基或1，8-亚萘基。
芳基是碳环芳族基团，其未被取代或被优选C1-C8烷基或C1-C8烷氧基取代。例子是苯基、甲苯基、二甲苯基、甲氧基苯基、叔丁氧基苯基、萘基和菲基。
饱和二价脂环族基团优选为环亚烷基，例如亚环己基或亚环己基-C1-C8-亚烷基，例如亚环己基亚甲基，其未被取代或被一个或多个C1-C8烷基(例如甲基)取代，例如三甲基亚环己基亚甲基，例如二价异佛尔酮基团。
烷基含有，特别地，最多8个碳原子，优选最多4个碳原子，而且是例如，甲基、乙基、丙基、丁基、叔丁基、戊基、己基或异己基。
亚烷基含有最多12个碳原子，而且可以是直链或支链的。合适的例子包括，例如，亚癸基、亚辛基、亚己基、亚戊基、亚丁基、亚丙基、亚乙基、亚甲基、2-亚丙基、2-亚丁基、3-亚戊基。
优选地，亚烷基含有最多8个碳原子，特别优选最多4个碳原子。C1-C8亚烷基特别优选的例子是亚丙基、亚乙基和亚甲基。
亚烷基亚芳基或亚芳基亚烷基的亚芳基单元优选为未取代或被C1-C8烷基或C1-C8烷氧基取代的亚苯基，且其亚烷基单元优选为C1-C8亚烷基，例如亚甲基或亚乙基，特别是亚甲基。这些基团因此优选为亚苯基亚甲基或亚甲基亚苯基。
烷氧基含有，特别是，最多8个碳原子，优选最多4个碳原子，而且是例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、叔丁氧基或己氧基。
部分氟化的烷基被认为是指最多90％、优选最多70％、特别是最多50％的氢被氟代替的烷基。
亚芳基亚烷基亚芳基优选为亚苯基-低碳亚烷基-亚苯基，其在亚烷基单元中含有最多8个、特别是最多4个碳原子，例如，亚苯基亚乙基亚苯基或亚苯基亚甲基亚苯基。
在本发明中单糖被理解成是指戊醛糖、己醛糖、丁醛糖、戊酮糖、己酮糖。
戊醛糖的例子是D-核糖、D-阿拉伯糖、D-木糖或D-lyose；己醛糖的例子是D-阿洛糖、D-阿卓糖、D-葡萄糖、D-甘露糖、D-古洛糖、D-艾杜糖、D-半乳糖、D-塔罗糖、L-岩藻糖、或L-鼠李糖；戊酮糖的例子是D-核酮糖或D-木酮糖；丁糖的例子是D-赤藓糖或苏糖；己酮糖的例子是D-阿洛酮糖、D-果糖、D-山梨糖或D-塔格糖。二糖的例子是海藻糖、麦芽糖、somaltose、纤维二糖、龙胆二糖、蔗糖、乳糖、壳二糖、N，N-二乙酰基壳二糖、palatinose或蔗糖。可以提出棉子糖、4-α-葡糖基麦芽糖或麦芽三糖作为三糖的例子。低聚糖的例子是麦芽四糖、麦芽六糖、壳七糖(chitoheptaose)和环状低聚糖，例如环糊精。
环糊精含有6至8个相同的α-1，4-葡萄糖单元。一些例子是α-、β-和γ-环糊精、这些环糊精的衍生物，例如羟丙基环糊精和支化环糊精。
可以通过本身已知的方法，例如，按照美国专利5,849,811中公开的程序制备大分子单体C。
大分子单体D
大分子单体D是由具有下列结构的聚(二烷基硅氧烷)二烷氧基链烷醇生成的含硅氧烷的大分子单体：
Figure C20048002033600391
其中n是大约5至大约500、优选大约20至200、更优选大约20至100的整数；基团R1、R2、R3和R4互相独立地为C1-C8亚烷基，优选C1-C6亚烷基，更优选C1-C3亚烷基，其中在优选具体实施方式中，R1和R2或者R3和R4中碳原子的总数大于4；且R5、R6、R7和R8互相独立地为C1-C8烷基，优选C1-C6烷基，更优选C1-C3烷基。
大分子单体D的通用结构是：
ACRYLATE-LINK-ALK-O-ALK-PDAS-ALK-O-ALK-LINK-ACRYLATE
其中ACRYLATE选自丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯；LINK选自氨基甲酸乙酯和二氨基甲酸乙酯(dirurethane)连接，ALK-O-ALK的定义如上(R1-O-R2或R3O-R4)，且PDAS是聚(二烷基硅氧烷)。
例如，可以通过使异佛尔酮二异氰酸酯、2-羟乙基(甲基)丙烯酸酯和聚(二烷基硅氧烷)二烷氧基链烷醇在存在催化剂的情况下反应来制备大分子单体D。
可以通过使略微过量的甲基丙烯酸异氰酸根合烷基酯(尤其是甲基丙烯酸异氰酸根合乙基酯(IEM))与聚(二烷基硅氧烷)二烷氧基链烷醇(优选聚(二甲基硅氧烷)二丙氧基乙醇)在存在催化剂(尤其是有机锡催化剂，例如二月桂酸二丁锡(DBTL))的情况下反应来制备优选的大分子单体D。所得的主要结构如下：
Figure C20048002033600401
其中n是大约5至大约500的整数；R1、R2、R3和R4互相独立地为C1-C8亚烷基；R5、R6、R7和R8互相独立地为烷基，R9和R11是亚烷基；R10和R12是甲基或氢。
大分子单体A、大分子单体B、大分子单体C或大分子单体D可以按照US 5,760,100中描述的程序制备。
按照本发明，可聚合流体组合物还可以含有含硅氧烷的单体。在本发明中可以使用任何已知的适宜的含硅氧烷的单体。示例性的含硅氧烷的单体包括但不限于甲基丙烯酰氧烷基硅氧烷、甲基丙烯酸三三甲基甲硅烷氧基甲硅烷基丙基酯(TRIS)、3-甲基丙烯酰氧丙基五甲基二硅氧烷和二(甲基丙烯酰氧丙基)四甲基二硅氧烷。优选的含硅氧烷的单体是TRIS，其是指3-甲基丙烯酰氧丙基三(三甲基甲硅烷氧基)硅烷，并且以CAS第17096-07-0号为代表。术语“TRIS”还包括3-甲基丙烯酰氧丙基三(三甲基甲硅烷氧基)硅烷的二聚物。
按照本发明，可聚合流体组合物还可以包含亲水单体。几乎任何可以起到增塑剂作用的亲水单体都可用于本发明的流体组合物。合适的亲水单体有但不限于羟基取代的C1-C8烷基丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯、丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺、(C1-C8烯丙基)丙烯酰胺和(C1-C8烯丙基)甲基丙烯酰胺、乙氧基化的丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯、羟基取代的(C1-C8烷基)丙烯酰胺和甲基丙烯酰胺、羟基取代的低碳烷基乙烯基醚、乙烯基磺酸钠、苯乙烯磺酸钠、2-丙烯酰氨基-2-甲基丙烷磺酸、N-乙烯基吡咯、N-乙烯基-2-吡咯烷酮、2-乙烯基噁唑啉、2-乙烯基-4，4’-二烷基噁唑啉-5-酮、2-和4-乙烯基吡啶、含有3至5个碳原子的烯键式不饱和羧酸、氨基(C1-C8烷基)-(其中术语“氨基”还包括季铵)、单(C1-C8烷基氨基)(C1-C8烷基)和二(C1-C8烷基氨基)(低碳烷基)丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯、烯丙醇和类似物。
优选的亲水单体包括N，N-二甲基丙烯酰胺(DMA)、2-羟乙基甲基丙烯酸酯(HEMA)、丙烯酸羟乙酯、丙烯酸羟丙酯、甲基丙烯酸羟丙酯(HPMA)、甲基丙烯酸2-羟丙基酯盐酸三甲铵、甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯(DMAEMA)、二甲基氨基乙基甲基丙烯酰胺、丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺、烯丙醇、乙烯基吡啶、甘油甲基丙烯酸酯、N-(1，1-二甲基-3-氧代丁基)丙烯酰胺、N-乙烯基-2-吡咯烷酮(NVP)、丙烯酸、甲基丙烯酸和N，N-二甲基丙烯酰胺(DMA)。
可聚合流体组合物还可以包括疏水单体。通过在可聚合流体组合物中加入一定量的疏水单体，可以改进所得聚合物的机械性能(例如弹性模量)。合适的疏水乙烯类共聚单体的例子包括丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸丙酯、丙烯酸异丙酯、丙烯酸环己酯、丙烯酸2-乙基己酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸丙酯、乙酸乙烯酯、丙酸乙烯酯、丁酸乙烯酯、戊酸乙烯酯、苯乙烯、氯丁二烯、氯乙烯、偏二氯乙烯、丙烯腈、1-丁烯、丁二烯、甲基丙烯腈、乙烯基甲苯、乙烯基乙醚、全氟己基乙基-硫代羰基-氨基乙基-甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸异冰片酯、甲基丙烯酸三氟乙酯、甲基丙烯酸六氟异丙酯、甲基丙烯酸六氟丁酯、甲基丙烯酸三-三甲基甲硅烷氧基-甲硅烷基-丙基酯、3-甲基丙烯酰氧基丙基-五甲基-二硅氧烷和二(甲基丙烯氧基丙基)-四甲基-二硅氧烷。既可提高氧渗透性又可提高弹性模量的TRIS是特别优选的疏水单体。
在优选的具体实施方式中，适用于制造眼科器材的可聚合流体组合物包含(a)大约20至40重量％的含硅氧烷的大分子单体，(b)大约5至30重量％的含硅氧烷的单体，和(c)大约10至35重量％的亲水单体。更优选地，所述含硅氧烷的单体是TRIS。
按照本发明，可聚合流体组合物可以进一步包括多种组分，例如交联剂、引发剂、紫外线吸收剂、抑制剂、填充剂、可见性着色剂。
交联剂可用于改进结构完整性和机械强度。交联剂的例子包括但不限于(甲基)丙烯酸烯丙酯、C1-C8亚烷基二醇二(甲基)丙烯酸酯、聚C1-C8亚烷基二醇二(甲基)丙烯酸酯、二(甲基)丙烯酸C1-C8亚烷基酯、二乙烯基醚、二乙烯基砜、二或三乙烯基苯、三羟甲基丙烷三(甲基)丙烯酸酯、季戊四醇四(甲基)丙烯酸酯、双酚A二(甲基)丙烯酸酯、亚甲基二(甲基)丙烯酰胺、邻苯二甲酸三烯丙酯或邻苯二甲酸二烯丙酯。优选的交联剂是乙二醇二甲基丙烯酸酯(EGDMA)。
交联剂的用量以相对于总聚合物的重量含量表示，并且为0.05至20％，特别是0.1至10％，优选为0.1至2％。
引发剂选自在聚合工艺中用作此用途的公知材料，可以包含在可聚合流体组合物中以促进聚合反应和/或提高聚合反应的速率。引发剂是能够引发聚合反应的化学试剂。引发剂可以是光引发剂或热引发剂。
光引发剂可以利用光引发自由基聚合和/或交联。合适的光引发剂是苯偶姻甲基醚、二乙氧基苯乙酮、氧化苯甲酰膦、1-羟基环己基苯基酮、和Darocur和Irgacur型，优选Darocur 1173和Darocur 2959。苯甲酰膦引发剂的例子包括氧化2，4，6-三甲基苯甲酰基二苯基膦；氧化二-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-正丙基苯基膦、和氧化二-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-正丁基苯基膦。可以并入例如大分子单体中的或者可用作特殊单体的反应性光引发剂也是适宜的。反应性光引发剂的例子是EP 0632329中公开的那些。随后可以通过光化辐射，例如光(特别是具有适当波长的紫外线)引发聚合。如果合适，可以加入合适的光敏剂来相应地控制光谱要求。
合适的热引发剂的例子包括但不限于2，2’-偶氮二(2，4-二甲基戊腈)、2，2’-偶氮二(2-甲基丙腈)、2，2’-偶氮二(2-甲基丁腈)、过氧化物(例如过氧化苯甲酰)和类似物。优选地，热引发剂是偶氮二异丁腈(AIBN)。
优选颜料的例子包括医疗器材中允许的和FDA批准的任何色料，例如D&C Blue 6号、D&C Green 6号、D&C Violet 2号、咔唑紫、某些铜络合物、某些铬氧化物、各种铁氧化物、酞菁绿、酞菁蓝、二氧化钛，等等。对于可用于本发明的色料名单，参看Marmiom DM Handbook of U.S.Colorants。颜料的更优选具体实例包括(C.I.是色度指数)但不限于：对于蓝色，包括酞菁蓝(颜料蓝15:3，C.I.74160)、钴蓝(颜料蓝36，C.I.77343)、Toner青色BG(Clariant)、Permajet蓝B2G(Clariant)；对于绿色，包括酞菁绿(颜料绿7，C.I.74260)和三氧化二铬；对于黄色、红色、棕色和黑色，包括各种铁氧化物；对于紫色、咔唑紫，包括PR122、PY154；对于黑色，包括Monolith黑C-K(CIBA Specialty Chemicals)。
已经发现，一些类型的单体可以将银离子还原为银纳米粒子。这种单体的例子包括，但不限于，丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺、二(C1-C8烷基)丙烯酰胺、二(C1-C8烷基)甲基丙烯酰胺、(C1-C8烯丙基)丙烯酰胺、(C1-C8烯丙基)甲基丙烯酰胺、羟基取代的(C1-C8烷基)丙烯酰胺、羟基取代的(C1-C8烷基)甲基丙烯酰胺和N-乙烯基内酰胺。
示例性的N-乙烯基内酰胺包括，但不限于，N-乙烯基-2-吡咯烷酮(NVP)、N-乙烯基-2-哌啶酮、N-乙烯基-2-己内酰胺、N-乙烯基-3-甲基-2-吡咯烷酮、N-乙烯基-3-甲基-2-哌啶酮、N-乙烯基-3-甲基-2-己内酰胺、N-乙烯基-4-甲基-2-吡咯烷酮、N-乙烯基-4-甲基-2己内酰胺、N-乙烯基-5-甲基-2-吡咯烷酮、N-乙烯基-5-甲基-2-哌啶酮、N-乙烯基-5，5-二甲基-2-吡咯烷酮、N-乙烯基-3，3，5-三甲基-2-吡咯烷酮、N-乙烯基-5-甲基-5-乙基-2-吡咯烷酮、N-乙烯基-3，4，5-三甲基-3-乙基-2-吡咯烷酮、N-乙烯基-6-甲基-2-哌啶酮、N-乙烯基-6-乙基-2-哌啶酮、N-乙烯基-3，5-二甲基-2-哌啶酮、N-乙烯基-4，4-二甲基-2-哌啶酮、N-乙烯基-7-甲基-2-己内酰胺、N-乙烯基-7-乙基-2-己内酰胺、N-乙基-3，5-二甲基-2-己内酰胺、N-乙烯基-4，6-二甲基-2-己内酰胺和N-乙烯基-3，5，7-三甲基-2-己内酰胺。
本领域技术人员了解如何确定哪种单体能够将银离子还原成银纳米粒子。在优选的具体实施方式中，能够将银离子还原成纳米粒子的单体是N-二甲基丙烯酰胺(DMA)或N-乙烯基-2-吡咯烷酮(NVP)。
在优选具体实施方式中，可聚合流体组合物还包含生物相容的还原剂。
本发明中可以使用任何合适的生物相容的还原剂。生物相容的还原剂的例子包括但不限于抗坏血酸及其生物相容盐、和柠檬酸的生物相容盐。
可以在本发明中使用任何已知的合适的可溶性银盐。优选使用硝酸银。
已经发现，含有亲水单元的含硅氧烷的大分子单体可以使银纳米粒子稳定。含有银纳米粒子和含硅氧烷的大分子单体(其含有亲水单元)的可聚合分散体可以在相对较长时间，例如至少两个小时内保持稳定。稳定的可聚合分散体可以在制造抗菌眼科器材(银纳米粒子均匀分布在该器材中)时提供更好的灵活性。应该理解的是，添加亲水和/或疏水性材料可以改进含有银纳米粒子的可聚合分散体的稳定性，这可能是由于它们之间的协同作用。例如，由透镜配制物制成的可聚合分散体比由该透镜配制物的每一单个组分制成的分散体更加稳定。
在本发明的优选具体实施方式中，可聚合流体组合物含有用于稳定银纳米粒子的稳定剂。“稳定剂”是指制备纳米粒子用的溶液中存在的并能够使所得纳米粒子稳定的材料。在可聚合分散体中少量稳定剂的存在可以极大地提高可聚合分散体的稳定性。按照本发明，稳定剂可以是多阴离子型材料、多阳离子型材料或聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)。
本发明中所用的多阳离子型材料通常可以包括本领域已知的任何沿着聚合物链含有多个带正电荷的基团的材料。例如，这种多阳离子型材料的合适例子可以包括，但不限于，聚(盐酸烯丙基胺)(PAH)、聚(吖丙啶)(PEI)、聚(乙烯基苄基三甲胺)(PVBT)、聚苯胺(PAN或PANI)(p-型掺杂的)[或磺化聚苯胺]、聚吡咯(PPY)(p-型掺杂的)和聚(吡啶鎓乙炔)。
本发明中所用的多阳离子型材料还可以包括聚合的季铵化合物(polyquats)。当在眼科透镜的涂层中使用polyquats时，它们可以使眼科透镜具有抗菌性。
本发明中使用的多阴离子型材料通常可以包括本领域已知的任何沿着聚合物链含有多个带负电荷的基团的材料。例如，合适的多阴离子型材料可以包括，但不限于，聚甲基丙烯酸(PMA)、聚丙烯酸(PAA)、聚(噻吩-3-乙酸)(PTAA)、聚(4-苯乙烯-磺酸)(PSS)、聚(苯乙烯磺酸)钠(SPA)和聚(苯乙烯磺酸钠)(PSSS)。
前述列举是示例性的，但明显不是穷尽的。根据本文公开的内容和讲授，本领域技术人员能够选择许多其它可用的多离子材料，包括合成聚合物、生物高分子或改性生物高分子。
优选的稳定剂是聚丙烯酸(PAA)、聚(吖丙啶)(PEI)、PVP、丙烯酸、或含有羧基、氨基和/或含硫基团的多离子材料。
示例性的含硫基团包括，但不限于，硫醇、磺酰基、磺酸、烷基硫、烷基化二硫、取代或未取代的二硫二苯、苯硫基、硫脲、硫醚、噻唑基、噻唑啉基、和类似基团。
可聚合流体组合物中稳定剂的量低于1重量％，优选低于0.5重量％，更优选低于0.1重量％。
或者，可以在可聚合流体组合物中与可溶性银盐一起加入稳定剂(例如，AgNO3溶液和PAA)。稳定剂与银纳米粒子的浓度比率优选为0.1至10，更优选为0.5至5。
应该指出，当稳定剂是含-COOH的聚合物(例如PAA)、含氨基的多阳离子聚合物、或含硫的多离子聚合物时，稳定剂的浓度应该如下水平：低于该水平时，银粒子可被还原成银纳米粒子。如果稳定剂的浓度太高，银离子还原成银纳米粒子会极慢或几乎被抑制。
按照本发明，本发明的方法还可以包括下述步骤：加入生物相容的还原剂，同时充分混合混合物以利于形成含银纳米粒子的可聚合分散体。
可以在专业人员熟知的制造医疗器材用的模具中，按照本身已知的方式由可聚合流体组合物通过聚合反应制造本发明的医疗器材。例如，通常如下制造眼科透镜：充分混合本发明的聚合物组合物，将适当量的该混合物加入透镜模具空腔中，并引发聚合。可以在聚合物组合物中加入光引发剂，例如市售的光引发剂，例如DAROCUR1173(获自CIBA SpecialtyChemicals的光引发剂)，从而有助于引发聚合。可以通过许多公知的技术引发聚合，根据可聚合的材料，这些技术包括施加辐射，例如微波、热、电子束和紫外线。优选的引发聚合的方法是施加紫外线辐射。
形成用于铸塑隐形眼镜的模具部件的方法是本领域普通技术人员公知的。本发明的方法不限于任何特定的形成模具的方法。实际上，可以在本发明中使用任何形成模具的方法。然而，作为举例说明，提供了下列论述作为形成隐形眼镜模具的一种具体实施方式。
一般而言，模具包括至少两个模具部件(或部分)或模具半部分(moldhalves)，也就是第一和第二模具半部分。第一模具半部分限定第一光学表面，第二模具半部分限定第二光学表面。第一和第二模具半部分互相接合以便在第一光学表面和第二光学表面之间形成用于形成隐形眼镜的空腔。可以通过注射成形之类的各种技术形成第一和第二模具半部分。这些半部分随后可以接合在一起以便在它们之间形成用于形成隐形眼镜的空腔。此后，在用于形成隐形眼镜的空腔中使用紫外线固化之类的各种加工技术形成隐形眼镜。
在授予Schad的美国专利4,444,711号；授予Boehn等的美国专利4,460,534号；授予Morrill的美国专利5,843,346号和授予Boneberger等的美国专利5,894,002号中公开了用于形成模具半部分的适宜方法的例子。
制造模具领域已知的几乎所有材料都可用于制造制备隐形眼镜用的模具。例如，可以使用聚乙烯、聚丙烯和PMMA之类的聚合材料。可以使用其它能够透过紫外线的材料，例如石英玻璃。
可以使用热固化或光固化法使模具中的可聚合组合物固化，以形成眼科透镜。这些固化法是本领域技术人员公知的。
本发明另一方面提供了一种制造抗菌医疗器材、优选抗菌眼科器材、更优选抗菌隐形眼镜、再优选抗菌长戴型透镜的方法。该方法包括下列步骤：获得可聚合流体组合物，其含有含硅氧烷的大分子单体和可溶性银盐；形成含有银纳米粒子并且具有至少大约60分钟、优选至少大约4小时、更优选至少大约8小时、再优选至少大约15小时稳定性的可聚合分散体，其中通过在流体组合物中加入至少一种生物相容的还原剂来获得银纳米粒子；在制造医疗器材用的模具中加入一定量的可聚合分散体；和在模具中使该混合物聚合以形成含有银纳米粒子的抗菌医疗器材。
按照本发明的这一方面，可聚合流体组合物可以是溶液或无溶剂液体或低于60℃的温度下的熔体。
在优选具体实施方式中，所得抗菌医疗器材含有至少10ppm、优选至少25ppm、更优选至少40ppm、再优选至少60ppm的银纳米粒子。
在本发明的这一方面，可以使用上述含硅氧烷的大分子单体、含硅氧烷的单体、亲水单体、疏水单体、溶剂、用于稳定银纳米粒子的稳定剂、可溶性银盐、交联剂、引发剂、紫外线吸收剂、抑制剂、填充剂和可见性着色剂来制备含有含硅氧烷的大分子单体和可溶性银盐的可聚合流体组合物。也可以使用软质隐形眼镜的配制物(例如lotrafilcon A、lotrafilcon B、etafilcon A、genfilcon A、lenefilcon A、polymacon、acquafilcon A和balafilcon)。
在本发明中可以使用任何适宜的生物相容的还原剂。生物相容的还原剂的例子包括，但不限于，抗坏血酸及其生物相容盐，和柠檬酸的生物相容盐。
按照本发明的这一方面，稳定剂可以与生物相容的还原剂一起加入，或者在加入生物相容的还原剂之前加入。
本发明再一方面提供了一种制造抗菌医疗器材、优选抗菌眼科器材、更优选抗菌隐形眼镜、再优选抗菌长戴型透镜的方法。该方法包括下列步骤：获得稳定化的银纳米粒子溶液或冻干的稳定化的银纳米粒子；直接使所需量的稳定化的银纳米粒子溶液或冻干的稳定化的银纳米粒子分散在含有含硅氧烷的大分子单体的可聚合流体组合物中，以形成具有至少大约60分钟、优选至少大约4小时、更优选至少大约8小时、再优选至少大约15小时稳定性的可聚合分散体；在制造医疗器材用的模具中加入一定量的可聚合分散体；和在模具中使可聚合分散体聚合以形成含有银纳米粒子的抗菌医疗器材。
在一个优选具体实施方式中，所得抗菌医疗器材含有至少10ppm、优选至少25ppm、更优选至少40ppm、再优选至少60ppm的银纳米粒子。
在稳定化的银纳米粒子的制备中，可以使用任何已知的合适方法。例如，可以在存在稳定剂的情况下在溶液中利用还原剂(例如NaBH4、抗坏血酸、柠檬酸盐、或类似物)或利用加热或用紫外线辐射还原银离子或银盐以形成银纳米粒子。本领域技术人员知道如何选择合适的已知的制备银纳米粒子的方法。然后，可以将制成的含有稳定化银纳米粒子的分散体冻干(干燥-冷冻)。
按照本发明的这一方面，可聚合流体组合物可以是溶液或无溶剂液体或低于60℃的温度下的熔体。
在本发明的这一方面，可以使用上述含硅氧烷的大分子单体、含硅氧烷的单体、亲水单体、疏水单体、溶剂、用于稳定银纳米粒子的稳定剂、可溶性银盐、交联剂、引发剂、紫外线吸收剂、抑制剂、填充剂和可见性着色剂来制备含有含硅氧烷的大分子单体和可溶性银盐的可聚合流体组合物。也可以使用软质隐形眼镜的配制物(例如lotrafilcon A、lotrafilcon B、etafilcon A、genfilcon A、lenefilcon A、polymacon、acquafilcon A和balafilcon)。
可以使用本发明的上述方法中的任何一种来制备抗菌医疗器材，特别是抗菌眼科器材，这些器材是本发明的另一方面。
本发明又一方面提供了一种抗菌眼科器材，优选抗菌隐形眼镜，再优选抗菌长戴型隐形眼镜。本发明的抗菌医疗器材含有聚合物基体和以基本均匀的方式分散在其中的银纳米粒子和分散在其中的染料或颜料，其中聚合物基体包括聚硅氧烷单元，该器材具有由高于60barrers的Dk表征的高的氧渗透性和由高于6.0×10-4平方毫米/分钟的离子通量扩散系数表征的高离子渗透性，并且在完全水合时具有至少15重量％的水含量，其中抗菌医疗器材表现出减少了至少五分之四(≥80％的抑制)、优选减少了至少1-对数(≥90％的抑制)、更优选减少了至少2-对数(≥99％的抑制)的活微生物，并且其中染料或颜料与银纳米粒子的颜色相结合，提供了所需颜色。优选地，抗菌眼科器材具有如下表征的长期抗菌活性——如实施例所示，在至少5次、优选至少10次、更优选至少20次、再优选至少30次连续浸泡/漂洗循环(每次循环包括将一个透镜在磷酸盐缓冲盐水(PBS)中浸泡/漂洗大约24至大约72小时)后，活微生物(例如，绿脓杆菌GSU#3，或金黄色葡萄球菌ATCC#6538)减少了至少五分之四(≥80％的抑制)，优选减少了至少1-对数(≥90％的抑制)，更优选减少了至少2-对数(≥99％的抑制)。
在一个优选的具体实施方式中，本发明的抗菌医疗器材含有至少10ppm、优选至少25ppm、更优选至少40ppm、再优选至少60ppm的银纳米粒子。
上述可聚合流体组合物可用于按照本发明的任何方法制备抗菌眼科器材。本发明的眼科透镜优选具有在所需的长期接触过程中与眼部组织和眼液生物相容的表面。
在一个优选具体实施方式中，本发明的眼科透镜包含如上所述的芯材，其至少部分被比芯材更亲水和疏脂的表面围绕。亲水表面对于提高透镜与眼部组织和泪液的相容性是合意的。随着表面亲水性的提高，脂质和蛋白质物质的不合意的吸引和粘附通常会降低。存在表面亲水性以外的可能有助于透镜上的沉积物累积的因素，例如免疫反应。
脂质和蛋白质物质的沉积会在透镜上产生浊雾，由此降低视觉清晰度。蛋白质沉积还会导致其它问题，例如刺激眼睛。在长期连续或间断性配戴后，透镜必须从眼睛上取下进行清洗，也就是去除沉积物。因此，提高的表面亲水性和伴随产生的生物物质沉积的减少，能够延长配戴时间。
在本领域中公开了各种使材料表面具有亲水性的方法。例如，可以将透镜涂上亲水性聚合材料的层。或者，可以将亲水基团接枝到透镜表面上，由此产生单层亲水材料。这些涂布或接枝工艺可以通过许多方法实现，包括，但不限于，在合适的条件下使透镜暴露在等离子气体中或将透镜浸在单体溶液中。
另一组改变透镜表面性质的方法包括在聚合形成透镜之前进行处理。例如，用等离子体(也就是电离气体)、静电荷、辐射或其它能源处理模具，由此使紧邻模具表面的预聚合混合物在组成上与预聚合混合物的中心不同。
一类优选的表面处理方法是等离子法，其中对制品表面施加电离气体。在美国专利4,312,575和4,632,844号中更充分地描述了等离子气体和处理条件。等离子气体优选为C1-C8链烷和氮、氧或惰性气体的混合物。
在优选具体实施方式中，在存在(a)C1-6链烷与(b)选自由氮气、氩气、氧气及其混合物组成的组的气体的混合物的情况下，对眼科透镜进行等离子处理。在更优选的具体实施方式中，在存在甲烷和空气的混合物的情况下对透镜进行等离子处理。
在另一优选具体实施方式中，眼科透镜上含有LbL涂层。可以通过许多方式，例如美国专利6,451,871号和待审美国专利申请公开2001-0045676、2001-0048975和2004-0067365号中描述的方式，在眼科器材上形成LbL涂层。一种涂布方法的具体实施方式仅包括浸涂和浸洗步骤。另一涂布方法的具体实施方式仅包括喷涂和喷洗步骤。然而，许多替代方式包括喷涂和浸涂的各种组合，并且本领域普通技术人员可以设计洗涤步骤。
按照本发明更优选的具体实施方式，眼科器材包括下述抗菌涂层——其含有至少一种选自由表现出抗菌活性的polyquat、呋喃酮、抗菌肽、isoxazolinone和有机硒化合物组成的组的抗菌剂。这种医疗器材可能表现出银和一种或多种抗菌剂的协合作用，并因此具有较高的抗菌效力和更广谱的抗菌活性。
在本发明中可以使用任何表现出抗菌活性的polyquat。示例性的优选polyquat是2002年11月4日提交的名为“Medical Devices HavingAntimicrobial Coatings thereon”的同时待审的美国专利申请公开2003-0117579号中公开的那些。在眼科器材上涂敷这种涂层的方法在美国专利申请公开2003-0117579号中有完整的描述。
在本发明中可以使用任何抗菌肽。示例性的抗菌肽包括，但不限于，天蚕抗菌肽A、蜂毒肽混合物、indolicidin、乳铁蛋白肽、抵御素1、Bactenecin(bovin)、爪蟾抗菌肽(Magainin)2、其功能相同或更好的类似物、突变剂1140、和它们的混合物。
在本发明中可以使用任何表现出抗菌活性的呋喃酮。示例性的优选呋喃酮是PCT已公开专利申请WO 01/68090 A1和WO 01/68091 A1中公开的那些。
在本发明中可以使用任何表现出抗菌活性的有机硒化合物。示例性的抗菌有机硒化合物包括，但不限于，美国专利5,783,454、5,994,151、6,033,917、6,040,197、6,043,098、6,043,099、6,077,714号中公开的那些。
在本发明中可以使用任何表现出抗菌活性的isoxazolinone。isoxazolinone的例子包括，但不限于，美国专利6,465,456和6,420,349号和美国专利申请公开2002/0094984中公开的那些。
抗菌剂可以如下共价连接到医疗器材上：首先使预形成的医疗器材表面官能化以获得官能团，然后共价连接抗菌剂。医疗器材的表面改性(或官能化)是本领域技术人员公知的。可以使用任何已知的合适方法。
例如，隐形眼镜的表面改性包括，但不限于，将单体或大分子单体接枝到聚合物上以使透镜具有生物相容性，其中所述单体或大分子单体含有官能团，例如，羟基、胺基、酰胺基、巯基、-COOR(R和R’是氢或C1至C8烷基)、卤化物(氯化物、溴化物、碘化物)、酰基氯、异硫代氰酸酯、异氰酸酯、一氯三嗪、二氯三嗪、单卤素或二卤素取代的吡啶、单卤素或二卤素取代的二嗪、亚磷酰胺、马来酰亚胺、氮丙啶、磺酰卤、羟基琥珀酰亚胺酯、羟基磺基琥珀酰亚胺酯、酰亚胺酯、肼、axidonitrophenyl基团、叠氮化物、3-(2-吡啶基二硫代)丙酰胺、乙二醛、醛、环氧。
本领域公知的是，一对匹配的官能团可以在已知反应条件(例如氧化还原条件、脱水缩合条件、加成条件、取代(或置换)条件、2+2环加成条件、第尔斯阿尔德反应条件、ROMP(开环复分解聚合)条件、硫化条件、阳离子交联条件、环氧硬化条件)下形成共价键或连接。例如，氨基可以与醛(由醛基形成的席夫碱，且氨基可以进一步还原)共价键合；羟基和氨基可以与羧基共价键合；羧基和磺基可以与羟基共价键合；巯基可以与氨基共价键合；或者碳-碳双键可以与另一碳-碳双键共价键合。
在可交联基团对之间形成的示例性共价键或连接包括，但不限于，酯、醚、缩醛、缩酮、乙烯基醚、氨基甲酸酯、脲、胺、酰胺、烯胺、亚胺、肟、脒、酰亚胺酯、碳酸酯、原酸酯、膦酸酯、亚膦酸酯、磺酸酯、亚磺酸酯、硫酸酯、二硫化物、sulfinamide、磺酰胺、硫酯、芳基、硅烷、硅氧烷、杂环、硫代碳酸酯、硫代氨基甲酯、和膦酰胺(phosphonamide)。
另一例子是医疗器材表面的氨基化。如果芯材表面含有羟基，医疗器材可以置于惰性溶剂(例如四氢呋喃和tresyl chloride)浴中。然后将表面上的羟基tresylated。一旦tresylated，可以在乙二胺的水溶液中将表面氨基化，从而使基团-NH-CH2-CH2-NH2键接到其上的碳原子上。或者，例如，可以将由水凝胶制成的隐形眼镜浸入含二氮丙啶化合物的溶液中或用该溶液喷涂，其随后通过热处理将二氮丙啶化合物共价连接到隐形眼镜表面上，从而使隐形眼镜官能化。这种官能化的透镜可用于抗菌剂层的共价连接。
抗菌剂可以通过涂层的反应位点共价键合到本发明的抗菌医疗器材的涂层(例如LbL涂层)上。例如，将含有反应位点(例如氨基、-COOH基团等等)的LbL涂料施用到本发明的抗菌医疗器材上，然后将一层至少一种抗菌剂共价连接到一些反应位点上。
这可以是直接反应，或优选是使用偶联剂的反应。例如，可以在不加入偶联剂的情况下利用下述反应试剂进行直接反应：该试剂激活LbL涂层或抗菌剂中的基团，分别使其能够与抗菌剂或LbL涂层上的官能团反应。例如LbL涂层上的一个或多个胺基团可以与抗菌剂中的异硫氰酸酯、酰叠氮、N-羟基琥珀酰亚胺酯、磺酰氯、醛、乙二醛环氧化物、25碳酸酯、芳基卤、酰亚胺酯、或酸酐基团直接反应。
或者，可以使用偶联剂。可用于将抗菌剂与医疗器材的LbL涂层偶联的偶联剂包括，但不限于，N，N’-羰基-二咪唑、碳二亚胺，例如1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(“EDC”)、二环己基碳二亚胺、1-环己基-3-(2-吗啉基乙基)碳二亚胺、二异丙基碳二亚胺、或它们的混合物。碳二亚胺还可以与N-羟基-琥珀酰亚胺或N-羟基磺基琥珀酰亚胺一起使用，以形成可以与胺反应形成酰胺的酯。
氨基可以通过席夫碱的形成偶联到LbL涂层上，席夫碱可以被氰硼氢化钠之类的试剂还原形成对水解稳定的胺键。可用于目的的偶联剂包括，但不限于，N-羟基琥珀酰亚胺酯，例如二硫代二(琥珀酰亚胺基丙酸酯)、3，3’-二硫代二(琥珀酰亚胺基丙酸酯)、辛二酸二琥珀酰亚胺酯、二(磺基琥珀酰亚胺基)辛二酸酯、酒石酸二琥珀酰亚胺酯和类似物；酰亚胺酯，包括但不限于dimethyl adipimate；二氟苯衍生物，包括但不限于1，5-二氟-2，4-二硝基苯；溴官能的醛，包括但不限于gluteraldehyde；及其环氧化物，包括但不限于1，4-丁二醇二缩水甘油醚。本领域普通技术人员会认识到，可以根据LbL涂层中存在的官能团的数使用任何数的其它偶联剂。
前面公开的内容能够使本领域普通技术人员实施本发明。为了使读者能够更好地理解其具体实施方式和优点，建议参照下列实施例。
除非另行指明，所有化学品都以得到时的情况使用
实施例1(大分子单体的合成)
将51.5克(50mmol)平均分子量为1030克/摩尔并根据端基滴定含有1.96meq/g羟基的全氟聚醚Fomblin(来自Ausimont S.p.A，Milan)与50毫升二月桂酸二丁锡一起加入三颈烧瓶中。在搅拌下将烧瓶内容物抽空至约25毫巴，并然后用氩气减压。此操作重复两次。然后与氩气逆流加入22.2克(0.1摩尔)保持在氩气下的新蒸馏的异佛尔酮二异氰酸酯。用水浴冷却以便使烧瓶中的温度保持在30℃以下。在室温下搅拌过夜后，反应完成。异氰酸酯滴定得出NCO含量为1.40meq/g(理论值：1.35meq/g)。
将202克来自Shin-Etsu、平均分子量为2000克/摩尔的α，ω-羟丙基封端的聚二甲基硅氧烷KF-6001(按照滴定，1.00meq/g的羟基基团)加入烧瓶中。将烧瓶内容物抽空至大约0.1毫巴，并用氩气减压。此操作重复两次。将脱气的硅氧烷溶于202克保持在氩气下的新蒸馏的甲苯中，并加入100毫克二月桂酸二丁锡(DBTDL)。在溶液完全均化后，在氩气下加入所有与异佛尔酮二异氰酸酯(IPDI)反应的全氟聚醚。在室温下搅拌过夜后，反应完成。溶液于室温在高真空下被汽提掉。微量滴定表明羟基基团为0.36meq/g(理论值为0.37meq/g)。
在氩气下将13.78克(88.9毫摩尔)甲基丙烯酸2-异氰酸根合乙基酯(IEM)加入247克α，δ-羟丙基封端的聚硅氧烷-全氟聚醚-聚硅氧烷三嵌段共聚物(化学计量平均的三嵌段共聚物，但也存在其它嵌段长度)中。混合物在室温下搅拌三天。微量滴定然后不再显示任何异氰酸酯基团(检测极限0.01meq/g)。发现0.34meq/g的甲基丙烯酰基(理论值为0.34meq/g)。
由此制备的大分子单体为完全无色透明的。其可以在室温下在空气中避光储存数月，且分子量没有任何变化。
配制物
使用上面制备的含硅氧烷的大分子单体来制备下面实施例中使用的两种配制物。每种成分及其浓度列示在表1中。
表1
  配方   大分子单体   TRIS   DMA   Darocure1173   乙醇
  I<sup>＊</sup>   37.4   15.0   22.5   0.3   24.8
  II<sup>＊＊</sup>   25.9   19.2   28.9   1   25
＊除非文中另行指明，配方I不含着色剂(色料)。
**配方II含有大约50ppm的铜酞氰(CuP)。
透镜用异丙醇(异丙基醇)浸提至少2小时，然后按照公开的美国专利申请2002/0025389中描述的方法进行等离子处理以获得等离子涂层。在浸提及等离子处理后，用透镜进行氧和离子渗透性测量。
氧渗透性和传递率测量
按照类似于美国专利5,760,100号和Winterton等人的论文(TheCornea：Transactions of the World Congress on the Cornea 111，H.D.Cavanagh Ed.，Raven Press：New York 1988，pp273-280)中所述的技术测定透镜的氧渗透性和透镜材料的氧传递率，其内容均经此引用全部并入本文。在34℃下，在湿室中(即，气流保持在大约100％相对湿度)使用Dk1000仪器(可获自Applied Design and Development Co.Norcross，GA)或类似分析仪器测量氧通量。使含有已知百分比氧(例如21％)的空气流以大约10至20厘米3/分钟的速度流过透镜的一面，同时使氮气气流以大约10至20厘米3/分钟的速度通过透镜相对的一面。在测量前，在试验介质(即，盐水或蒸馏水)中、在指定试验温度下将样品平衡至少30分钟，但不超过45分钟。任何用作表面层(overlayer)的试验介质都在测量前在指定试验温度下平衡至少30分钟，但不超过45分钟。搅拌发动机的速度设定为1200±50rpm，相当于在步进电机控制器上400±15的显示设置。测量系统四周的大气压，P测量。通过用Mitotoya测微计VL-50或类似仪器测量约10个位置，测定为进行试验而暴露的区域中透镜的厚度(t)，并取测量结果的平均值。使用DK1000仪器测量氮气流中的氧浓度(即，扩散透过透镜的氧)。由下式确定透镜材料的表观氧渗透性，Dk表现：
Dk表观＝Jt/(P氧)
其中J＝氧通量[微升O2/厘米2-分钟]
P氧＝(P测量-P水蒸气)＝(空气流中的O2％)[mmHg]＝空气流中的氧分压
P测量＝大气压(mm Hg)
P水蒸气＝在34℃下为0mm Hg(在干燥室中)(mm Hg)
P水蒸气＝在34℃下为40mm Hg(在湿室中)(mm Hg)
t＝在整个暴露的试验区的透镜平均厚度(毫米)
其中Dk表观以barrer为单位表示。
可以用氧渗透性(Dk表观)除以透镜的平均厚度(t)来计算材料的氧传递率(Dk/t)。
离子渗透性测量
按照美国专利5,760,100中描述的程序测量透镜的离子渗透性(其全部经此引用并入本文)。下列实施例中所述的离子渗透性的值是相对于作为参比材料的透镜材料(Alsacon)的相对离子通量扩散系数(D/D参比)。Alsacon的离子通量扩散系数为0.314×10-3毫米2/分钟。
实施例2
本实施例举例说明了意想不到的发现，即在不加入任何额外还原剂的情况下，可以简单地将银盐加入包含含硅氧烷的大分子单体(其含有亲水单元)、含硅氧烷的单体、能够将银离子还原为银纳米粒子的亲水单体的可聚合组合物中，由此获得含有银纳米粒子(Ag NP)的相对稳定的可聚合分散体。
在配制物I中添加AgNO3
将硝酸银溶液加入一定量的配制物I中以使硝酸银的浓度等于大约50ppm。在混合前，用肉眼检查硝酸银和配制物I外观上均为透明/无色。但是，配制物I在加入硝酸银后变成微黄色外观，表明生成了银纳米粒子。也可以通过具有在420-430纳米附近的吸收峰——银纳米粒子的特征——的紫外线光谱确定银纳米粒子的生成。如表2中所示，当加入硝酸银后监测配制物I的紫外线吸收光谱时，可以观察到，430纳米附近的紫外线吸收峰的强度随混合时间提高，但在大约8小时达到平台。将50ppm硝酸银加入配制物I中时生成银纳米粒子。
表2
  时间(分)   10   30   60   240   480   720   1800   3540   5160
  峰位(纳米)   430   430   431   435   427   425   417   420   421
  峰强度   0.213   0.342   0.526   0.700   0.834   0.891   0.881   0.838   0.879
在另一个实验中，将硝酸盐溶液加入一定量的配制物I中以使硝酸银的浓度等于大约610ppm。当加入硝酸银后监测lotrafilcon A配制物的紫外线吸收光谱时，可以观察到，430纳米附近的紫外线吸收峰的强度由大约30分钟时的约1.1升高到约90分钟时的约1.34，并升高到约180分钟时的约1.34。将610ppm硝酸银加入配制物I中时生成银纳米粒子。
吸收峰位置和峰强度取决于加入的银盐的浓度，当AgNO3的浓度由大约80ppm升高到800ppm、到1600ppm时，峰位由423纳米分别改变为430纳米、然后变为433纳米。
在配制物I中添加AgClO4
将高氯酸银(AgClO4)溶液加入一定量的配制物I中以获得60ppm的高氯酸银(AgClO4)浓度。如表3中所示，当加入高氯酸银(AgClO4)后监测配制物I的紫外线吸收光谱时，可以观察到，430纳米附近的紫外线吸收峰的强度随混合时间提高，但在大约8-10小时达到平台。将60ppm高氯酸银(AgClO4)加入lotrafilcon A配制物中时生成银纳米粒子。
表3
  时间(分)   10   30   60   240   480   720   1800   3540   5160
  峰位(纳米)   430   430   431   438   427   425   417   420   421
  峰强度   0.242   0.394   0.576   0.875   0.887   0.965   0.989   0.857   0.950
在乙醇中极缓慢地生成Ag NP
在室温下将0.0397克AgNO3加入20毫升乙醇中。在剧烈搅拌下花大约1小时使AgNO3完全溶于乙醇。在5小时后没有观察到紫外线峰。在5天后，观察到在367纳米附近的很小的吸收峰，表明生成了一些银纳米粒子(Ag NP)。为了加速Ag+还原为(Ag0)n，将还原剂(在此例中为硼氢化钠，NaBH4)和稳定剂(聚丙烯酸，PAA，Mw＝2000)加入乙醇溶液中。结果加入还原剂后还原过程仍非常慢。在6天后，观察到在365纳米附近的很小的峰。结果表明，在乙醇中可以以极缓慢的方式生成Ag NPs。
在二甲基丙烯酰胺(DMA)中生成不稳定的Ag NP
将硝酸银(0.01113克或0.1113克)加入DMA(50毫升)中，其颜色由无色变为微黄色，表明生成了银纳米粒子。如表4中所示，也可以通过紫外线光谱法确认生成了银纳米粒子。但是，银纳米粒子在DMA中不能形成稳定的分散体。相反，银纳米粒子沉淀在容器壁上，并形成了“一小时内的银镜”。
表4
  时间(分)   40   60   90   120
  峰位(纳米)峰强度<sup>1</sup>   4300.657   4301.191   4311.421   4351.406
  峰位(纳米)峰强度<sup>2</sup>   0.2131.509   0.3421.583   0.5261.397   0.7001.299
1、在50毫升DMA中加入0.01113克AgNO3，等于222ppm的AgNO3
2、在50毫升DMA中加入0.1113克AgNO3，等于2226ppm的AgNO3
在N-乙烯基吡咯烷酮(NVP)中生成Ag NP
当在室温下将0.1113克硝酸银加入10毫升NVP中(约11130ppm的AgNO3)时，NVP的颜色在大约10分钟后由透明变为黄色，表明生成了银纳米粒子。这被440纳米处的紫外线吸收峰所证实。在3小时时，吸收强度约为0.10。4℃下24小时后，吸收强度提高到约0.19。大约24小时后没有观察到粒子沉淀。
在HEMA中未生成Ag NP
当在30毫升甲基丙烯酸羟乙酯(HEMA)中加入0.0015克硝酸银时(50ppm的AgNO3)，未观察到颜色变化。
在TRIS中未生成Ag NP
定性地说，当在TRIS中加入硝酸银时，未观察到颜色变化。
在DMA和TRIS的混合物中生成不稳定的Ag-NP
将197或1310ppm的硝酸银加入DMA与TRIS的1∶1(体积比)混合物中时，由颜色变化观察到银纳米粒子的生成。当AgNO3的浓度为197ppm时，溶液的颜色由透明变为金黄色，然后变为棕黄色。3小时后，在容器壁上发现沉积。当AgNO3的浓度为1310ppm时，在1小时后，颜色变为黑色，并在容器壁上发现沉积。
在DMA和含硅氧烷大分子单体的混合物中生成Ag-NP
将硝酸银加入DMA与实施例1中制得的大分子单体的1.66∶1(体积比)混合物中时，由颜色变化观察到银纳米粒子的生成。在此实验中硝酸银的浓度为大约84ppm至840ppm。溶液的颜色在大约20分钟后由透明变为黄色。将混合物搅拌大约5小时。停止搅拌后约一小时，可以发现一些沉积。
在含硅氧烷的大分子单体溶液中生成Ag-NP
定性地说，在大分子单体(在实施例1中制备的)溶液中加入硝酸银时，大分子单体溶液没有立即发生颜色变化。当第二天再次观察时(约24小时后)，大分子单体溶液的浅黄色确实表明生成了银纳米粒子。可以在两天后发现一些沉积。
实施例3(纳米级活性银粉在配制物I中的分散体)
为了测试纳米级活性银粉(99.9+％Ag，来自Aldrich)是否能够均匀(均一地)分散在配制物I中，将适量的银粉直接加入一定量的配制物中以制得含有500ppm银粉的溶液。纳米级活性银粉不溶于配制物中。采用搅拌或声处理以帮助分散。在搅拌超过1小时后，溶液显得透明，溶液中悬浮有灰色颗粒。在搅拌棒上也可以看到一些灰色颗粒。在搅拌停止后大约10分钟内，在搅拌棒上和容器底部可以看到灰色颗粒。在声处理的情况下，在0℃下声处理30分钟后，溶液变得浑浊。声处理停止后约20分钟内，在容器底部看到灰色颗粒。这些实验表明，纳米级活性银粉不能分散在配制物I中以形成稳定的分散体(也就是说，在小于30分钟内发生颗粒沉淀)，而且声处理会导致配制物I一定程度的部分聚合。含有银纳米粒子的不稳定的可聚合分散体不适于制造含有均匀分布在其中的银纳米粒子的抗菌隐形眼镜。
实施例4(由含50ppm所加AgNO 3 的非脱气配制物制得的透镜)
将设计量(50ppm)的硝酸银加入设计量的配制物I中以制备可聚合分散体。在通过在聚丙烯模具中模塑来制造隐形眼镜之前，将配制物I与银盐的混合物在室温下搅拌1小时以生成银纳米粒子。将一定量的含有银纳米粒子的可聚合分散体加入各聚丙烯模具中，并在紫外线下固化30分钟以形成隐形眼镜。然后将该透镜在异丙醇(IPA)中浸提过夜，然后包装并在磷酸盐缓冲盐水中高压蒸煮。
所有如上所述制备的透镜为透明的，带有极浅的微黄色色调。透镜表现出在400纳米附近的作为Ag NP特征的紫外线吸收峰。该峰的强度为每透镜约0.03吸收单位。该峰(峰位和峰强度)长期稳定。透镜的折射率测量值为1.427，这与由其中不含Ag NP的配制物I制得的透镜的值相同。
实施例5(由含5000ppm所加AgNO 3 的非脱气配制物制得的透镜)
将设计量(5000ppm)的硝酸银加入设计量的配制物I中以制备可聚合分散体。在通过在聚丙烯模具中模塑来制造隐形眼镜之前，将配制物I与银盐(5000ppm)的混合物在室温下搅拌1小时。将一定量的该混合物加入各聚丙烯模具中，并在紫外线下固化60分钟以形成隐形眼镜。然后将该透镜在异丙醇(IPA)中浸提过夜，然后包装并在磷酸盐缓冲盐水中高压蒸煮。
由于高浓度的银纳米粒子，所有如上所述制备的透镜均为茶褐色。透镜表现出在大约404纳米处的作为Ag NP特征的紫外线吸收峰。该峰的强度为每透镜约1.2吸收单位。
实施例6(由含50ppm所加AgNO 3 的脱气配制物制得的透镜)
将设计量(50ppm)的硝酸银加入设计量的配制物I中以制备硝酸银的可聚合分散体。在脱气前将配制物I与50ppm银盐的混合物搅拌1小时。然后将含银混合物脱气，以便从混合物中去除氧。将一定量的脱气混合物加入在氮气手套箱中的各聚丙烯模具中，并在紫外线下固化以形成隐形眼镜。然后将该透镜在IPA中浸提过夜，然后包装并在磷酸盐缓冲盐水中高压蒸煮。
该透镜为透明并带有极浅的微黄色色调。透镜表现出在大约400纳米附近的作为Ag NP特征的紫外线吸收峰。该透镜的折射率测量值为1.4257，这与其中不含Ag NP的lotrafilcon A透镜的值相同。
透镜的离子渗透性(IP)测量值为1.20。由不含银纳米粒子的配制物I制得的对照透镜的IP值通常为约1.0或更高。这些结果表明，在含有50ppm的AgNO3的透镜中存在就地生成的银纳米粒子，对透镜的离子渗透性没有负面影响。
透镜的氧渗透性(Dk)测量值为109.5barrer。
实施例7(由含500ppm所加AgNO 3 的脱气配制物制得的透镜)
将设计量(500ppm)的硝酸银加入设计量的配制物I中以制备含有500ppm硝酸银的可聚合分散体。在脱气前将配制物与银盐的混合物搅拌1小时。然后将含银的混合物脱气以便从混合物中去除氧。将一定量的含银脱气混合物加入在氮气手套箱中的各聚丙烯模具中，并在紫外线下固化以形成隐形眼镜。然后将该透镜在IPA中浸提，然后包装并在磷酸盐缓冲盐水中高压蒸煮。
该透镜为透明且带有极浅的微黄色色调。透镜表现出在大约400纳米附近的作为Ag NP特征的紫外线吸收峰。该透镜的折射率测量值为1.4259，这与其中不含Ag NP的对照透镜的值相同。
透镜的离子渗透性(IP)测量值为1.508。不含Ag NP的对照透镜的IP值通常高于1.0。这些结果表明，在含有500ppm的AgNO3的配制物I中存在就地生成的银纳米粒子，对透镜的离子渗透性没有负面影响。
透镜的氧渗透性(Dk)测量值为108.66barrer。
实施例8(在存在稳定剂的情况下在配制物I中生成Ag NP)
当直接将硝酸银加入配制物I中时，根据硝酸银的浓度，形成的银纳米粒子通常稳定最多两个小时或更久。例如，对配制物I中100ppm的硝酸银而言，在一整夜后可以看见严重的颗粒沉淀。但是，适当地使用PAA作为稳定剂时，对配制物I与100ppm硝酸银的混合物而言，配制物I中银纳米粒子的稳定性明显提高到至少3天。
聚丙烯酸(PAA)可以在水相介质中起到银纳米粒子稳定剂的作用以防止银纳米粒子的聚集。已经发现，将少量PAA加入配制物I中时进一步改善了配制物中银纳米粒子的稳定性。加入PAA的顺序是重要的。PAA可以单独加入配制物中，或者可以将PAA和银盐的混合物加入配制物中，或将DMA+PAA+银盐的混合物加入配制物中。DMA/PAA/AgNO3的比例可以在1/1/1至x/y/1之间不等，这里，x可大于或小于1，y可大于或小于1。优选x在0.1到10之间，y在0.1到10之间，更优选x在5到0.5之间，y在0.5到5之间。PAA在配制物中的浓度可以在1ppm至500ppm之间，更优选在1至300ppm之间。
实施例9：(在配制物II中生成Ag NP)
将设计量(500ppm)的硝酸银加入设计量的配制物II中以制备可聚合分散体。在浇注前将配制物II与银盐的混合物搅拌1小时。然后在环境条件下将该混合物浇注到聚丙烯模具中，并在紫外线下固化30分钟以形成透镜。然后将该透镜在IPA中浸提，然后包装并在磷酸盐缓冲盐水中高压蒸煮。
该透镜为透明且带有非常非常浅的蓝色调。透镜表现出在大约400纳米附近的作为Ag NP特征的紫外线吸收峰。
实施例10(在配制物II中混合预先制得的Ag NP，以制备会Ag NP的可聚合分散体)
如下制备稳定化的Ag纳米粒子(Ag NP)。将1毫升0.01M的AgNO3与0.5毫升4％(按重量计)的PAA溶液混合。PAA起到Ag NP稳定剂的作用。然后用冰水混合物将该混合物保持在0℃。用冰冷的水制备98.5毫升1mM的NaBH4溶液，其同样用冰水混合物保持在0℃。然后在剧烈搅拌下将AgNO3与PAA的混合物快速加入98.5毫升1mM的NaBH4溶液中。烧杯被冰环绕以便保持在大约0℃。
应当理解的是，Ag+还原反应可以在各种温度下进行，例如，在0℃至升高温度之间的任何温度下，优选在0℃至室温之间，并持续几分钟至24小时或更久的时间。可以使用具有不同分子量的PAA。还应当理解的是，也可以使用紫外线照射、加热或氢气将Ag+还原成Ag纳米粒子。
将稳定化的Ag NP水溶液直接加入配制物I中会导致配制物变得浑浊，因此不能用于制造隐形眼镜。
已经发现，冻干的银纳米粒子可以成功地分散在配制物I中。将PAA-稳定化的Ag NP分散体冻干(即冷冻干燥)以制得冻干的稳定化Ag纳米粒子，其呈现棕色或黑色。将稳定化的Ag NP直接再次悬浮在配制物I中，得到微黄色的且在440纳米附近具有紫外线吸收的准均匀溶液。这提供了一种可供选择且有效的制备含Ag NP的可聚合分散体的方法。
实施例11(抗菌活性检验)
针对从角膜溃疡中分离的绿脓杆菌GSU#3检验本发明的透镜中含有或不含有银纳米粒子的隐形眼镜的抗菌活性。在冻干状态下储存绿脓杆菌GSU#3的细菌细胞。在37℃下细菌在Tryptic Soy琼脂斜面上生长18个小时。通过离心法收集细胞，并用无菌的Delbeco的磷酸盐缓冲盐水洗涤两次。细菌细胞悬浮在PBS中，并调节至108cfu的光密度。将细胞悬液连续稀释至103cfu/毫升。
同样针对金黄色葡萄球菌ATCC#6538检验本发明的透镜中含有或不含有银纳米粒子的一些隐形眼镜的抗菌活性。在冻干状态下储存金黄色葡萄球菌#6538的细菌细胞。在37℃下，细菌在Tryptic Soy琼脂斜面上生长18个小时。通过离心法收集细胞，并用无菌的Delbeco的磷酸盐缓冲盐水洗涤两次。细菌细胞悬浮在二十分之一浓度的Tryptic Soy Broth(TSB)中，并调节至108cfu的光密度。在二十分之一浓度的TSB中将该细胞悬液连续稀释至103cfu/ml。
相对于对照透镜(即不含银)检测含银的透镜。在各透镜的表面上放置200微升从约5×103至1×104cfu/ml的绿脓杆菌GSU#3或金黄色葡萄球菌#6538。在25℃下培育24小时。从透镜上抽吸50微升，连续稀释并沉积(plate out)到琼脂板上以测定各透镜的微生物载量。在24小时时数菌落的数。
抑制试验的体外区域
将绿脓杆菌激发生物体接种到Tryptic Soy Agar(TSA)斜面，并在34℃下用5％CO2培养18-24小时。TSA斜面培养后，将其用DPBS浸没以使细胞悬浮。将细胞悬液液离心分离，并将上清液倒出。通过在DPBS中再次悬浮、离心并倾出，将细胞球洗涤一次。然后将最终洗好的细胞球再次悬浮在DPBS中，并用分光光度计将悬浮液密度调节至大约为1×108cfu/毫升。在PBS中将细胞悬液连续稀释至最终浓度为大约5×105cfu/毫升。涂镀0.1毫升上述悬浮液并使板在环境温度下干燥15分钟，由此用绿脓杆菌接种TSA板。
将每片试验透镜或对照透镜在无菌条件下转移到预先用绿脓杆菌激发生物体接种的TSA板的表面。如果需要，沿透镜的半径无菌切割透镜(针轮状)以利于其完全且直接接触板表面。然后在37℃w/o CO2下培养该板约18-24小时，并在72小时内定期观察生长。
在培养后，绿脓杆菌激发生物体应在整个板表面上显示融合性生长。透镜周围观察到的“清亮区”表明抗菌剂以足够高的浓度从透镜浸出到周围介质中，以抑制绿脓杆菌激发生物体的生长。可测量该区域的直径作为相对抑制程度的指标。
来自实施例4的透镜的体外抗菌活性
按照上述方法，针对绿脓杆菌GSU#3检验含有银纳米粒子的隐形眼镜的抗菌活性。含有银纳米粒子的透镜显示出如下表征的抗菌活性——与对照透镜相比，对活细胞的抑制至少为88％。对照透镜(不含银纳米粒子)的平均cfu/透镜为大约2.9×104。
未发现抑制区域，这表明在试验期间没有高浓度银浸出。
来自实施例6的透镜的体外抗菌活性
按照上述方法，针对绿脓杆菌GSU#3检验含有银纳米粒子的隐形眼镜的抗菌活性。含有银纳米粒子的透镜显示出如下表征的抗菌活性——与对照透镜相比，对活细胞的抑制为100％。对照透镜(不含银纳米粒子)的平均cfu/透镜为大约2.9×104。
未发现抑制区域，这表明在试验期间没有高浓度银浸出。
来自实施例7的透镜的体外抗菌活性
按照上述方法，针对绿脓杆菌GSU#3检验含有银纳米粒子的隐形眼镜的抗菌活性。含有银纳米粒子的透镜显示出如下表征的抗菌活性——与对照透镜相比，对活细胞的抑制为100％。对照透镜(不含银纳米粒子)的平均cfu/透镜为大约2.9×104。
未发现抑制区域，这表明在试验期间没有高浓度银浸出。
来自实施例9的透镜的体外抗菌活性
按照上述方法，针对绿脓杆菌GSU#3检验含有银纳米粒子的隐形眼镜的抗菌活性。含有银纳米粒子的透镜显示出如下表征的抗菌活性——与对照透镜相比，对活细胞的抑制为100％。对照透镜(不含银纳米粒子)的平均cfu/透镜为大约2.9×104。
实施例12：控制银纳米粒子溶液的颜色
通常，在使用还原剂(例如，NaBH4)的水溶液中或在配制物I或II中生成的银纳米粒子溶液的颜色为黄色。但意外地发现，对PAA-AgNO3混合物溶液进行某种紫外线处理，可以生成黄色以外的颜色。
1.浅绿蓝色银纳米粒子溶液：
将设计量的PAA和AgNO3溶解在适当体积的水中，由此制备-COOH与AgNO3的摩尔比为1∶1的PAA-AgNO3混合物的溶液。对10mM溶液而言，溶液的pH为约3.3～3.4。溶液透明无色。然后将该溶液暴露在LQ-400Grobel灯下，其紫外线光谱覆盖250纳米至600纳米。暴露时间为10秒至180秒不等。可以发现，暴露35秒时，溶液保持清澈；暴露50秒后，溶液转为浅绿蓝色；暴露180秒后，溶液保持浅绿蓝色。
当该PAA-AgNO3混合物溶液暴露在紫外线光谱为350至440纳米的荧光管下时，不会生成蓝色。
还发现，当用硝酸将溶液的pH调节至2.5时，不会出现蓝色。
2.粉红色银纳米粒子溶液
另一项意想不到且有趣的发现是当首先将溶液的pH调节至5.0，暴露在LQ-400Grobel灯下30秒或更长时，溶液由透明转为粉红色。此外，当暴露时间由30秒提高到65秒，然后提高到120秒时，颜色由浅粉红色逐渐变为中度粉红色，然后变为暗粉红色。
3.绿色银纳米粒子溶液
将1滴1mM的NaBH4溶液加入10mM的PAA-AgNO3(1∶1)混合物溶液中时，溶液由透明转为浅黄色。有趣的是，暴露在LQ-400Grobel灯下65秒后，溶液然后变为绿色。
实施例13(由含有银纳米粒子和色料的配制物I制备清澈和/或带有 可见色彩的透镜)
通常，根据透镜中银的浓度，含有银纳米粒子的透镜具有微黄色或呈现微黄色。已经发现，可以使用色料来补偿微黄色色调或颜色。一个例子是使用咔唑紫，一种FDA批准用在有色隐形眼镜中的颜料，例如，Freshlook有色隐形眼镜。
由配制物I与各种浓度的咔唑紫的混合物制造具有不同颜色外观的透镜。首先，按照实施例4中所述的方法制备含有银纳米粒子的配制物。含有银纳米粒子的配制物通常为微黄色。其次，通过加入咔唑紫储液(～2％咔唑紫在甲基丙烯酸羟乙酯(HEMA)中)或咔唑紫粉末来调节微黄色分散体的颜色。然后将适量的含有咔唑紫与银纳米粒子的分散体加入各聚丙烯模具中，并在紫外线下固化5分钟以形成隐形眼镜。然后将该透镜在IPA中浸提，然后包装并在磷酸盐缓冲盐水中高压蒸煮。
如表5所示，成功制备了含银纳米粒子的清澈而且带可见色彩的透镜。
表5
  [AgNO<sub>3</sub>]ppm   [咔唑紫]ppm   配制物颜色   透镜颜色   咔唑紫源
  50   0   黄   微黄色   /
  50   20   丁香紫   清澈   储液
  100   50   紫   浅紫色   储液
  100   100   暗紫   紫色   储液
  100   45   暗紫   粉红色   粉末
  100   90   暗紫   紫色   粉末
实施例14
本实施例中的所有透镜都是在环境条件下进行浇注、紫外线固化和IPA浸提的。
由不含银纳米粒子的配制物II制成的对照透镜
由不添加任何银盐或银纳米粒子的配制物II制备对照透镜。将一定量的配制物II加入各聚丙烯模具中并在紫外线下固化60分钟以形成隐形眼镜。然后将透镜在异丙醇(IPA)中浸提，然后包装并在磷酸盐缓冲盐水中高压蒸煮。
由含有银纳米粒子的配制物II制成的透镜
在一定量的配制物II中加入硝酸银以使AgNO3浓度等于500ppm，由此制备可聚合分散体。硝酸银在搅拌下易溶于配制物II。将一定量的该分散体加入各聚丙烯模具中，并在紫外线下固化60分钟以形成隐形眼镜。然后将透镜在异丙醇(IPA)中浸提，然后包装并在磷酸盐缓冲盐水中高压蒸煮。
当在暗场显微镜下观察所得透镜时，发现银纳米粒子均匀分布在透镜中。
由配方中含有银粉的配制物II制成的透镜
在一定量的配制物II中加入纳米级活性银粉(99.9+％Ag，来自Aldrich)以使纳米级活性银粉的浓度等于大约500ppm。纳米级活性银粉不溶于配制物，因此通过声处理，迫使大量粒子分散在配制物中，这导致透明蓝色配制物变成混浊的蓝色配制物。将一定量的该混合物加入各聚丙烯模具中，并在紫外线下固化60分钟以形成隐形眼镜。然后将透镜在异丙醇(IPA)中浸提，然后包装并在磷酸盐缓冲盐水中高压蒸煮。
在暗场显微镜下，观察到发白的粒子，并且与本实施例中制得的其它透镜相比，粒子分布不均匀。
实施例15(含Ag NP和不同浓度稳定剂的隐形眼镜)
将设计量的银储液(SSS)加入设计量的配制物I中，由此制备可聚合分散体。银储液是通过将设计量的聚丙烯酸(PAA)和银盐(例如硝酸银)加入给定量的二甲基丙烯酰胺(DMA)中而制备的。在通过在聚丙烯模具中模塑以制造隐形眼镜之前，将配制物I与银储液的混合物在室温下搅拌4小时或更久以形成银纳米粒子。将一定量的含有银纳米粒子的可聚合分散体加入各聚丙烯模具中，并在紫外线下固化30分钟以形成隐形眼镜。然后将透镜在异丙醇(IPA)中浸提，然后包装并在磷酸盐缓冲盐水中高压蒸煮。
通过如配制物的颜色变化所指示的银对PAA的相对浓度来控制银纳米粒子的形成。对于含有300ppm或500ppm硝酸银的配制物，当AgNO3/PAA的摩尔比(注意，摩尔比是根据硝酸银分子量和PAA的重复单元的分子量计算的)从4/1、2/1、1/1、1/2、1/4变成1/8时，配制物的颜色从明显黄色变成较不明显的黄色，甚至几乎无色。由于黄色是银纳米粒子的特征色，该现象表明可以通过银对PAA的相对浓度来控制PAA-稳定化的银纳米粒子的形成。
按照实施例11中描述的程序针对金黄色葡萄球菌#6538检测形成的隐形眼镜的体外活性。发现可以通过银浓度和银对PAA的相对浓度来控制活性。对于由含有300ppm或500ppm硝酸银的配制物制成的透镜，透镜可能显示或可能不显示体外抗菌活性，其特征是，与对照透镜相比，对活细胞的抑制为大约99％至几乎0％，这取决于AgNO3/PAA的摩尔比(注意，摩尔比是根据硝酸银分子量和PAA的重复单元的分子量计算的)。优选4/1至1/4的Ag/PAA比率，更优选1/2至2/1。1/8的Ag/PAA通常不优选。对于蓝色配制物I(含有铜酞菁蓝色颜料的配制物)发现了类似的结果。
要理解的是，所用PAA的分子量在此为大约2000。也可以使用分子量高于或低于2000的PAA。但是PAA的钠盐(PAANa)不优选。
实施例16(含有PAA稳定化的Ag NP和不同浓度稳定剂的可见性着 色的隐形眼镜)
由含有AgNP或PAA稳定化的AgNP的配制物I制成的隐形眼镜呈现淡黄色。使用颜色调节剂(例如颜料或染料，例如铜酞菁(CuP蓝)和/或咔唑紫(CV)、酞菁绿(PCN绿)或反应性蓝色染料(例如蓝色HEMA))来使透镜产生所需的颜色外观和使用色调。使CuP蓝或PCN绿颜料分散在TRIS中。将设计量的银储液(SSS)加入含一定浓度颜色调节剂的设计量的配制物I中，由此制备可聚合分散体。银储液是通过将设计量的聚丙烯酸(PAA)和银盐(例如硝酸银)加入给定量的二甲基丙烯酰胺(DMA)中而制备的。将配制物I与银储液的混合物在室温下搅拌4小时或更久以形成银纳米粒子。然后将配制物储存在4℃，直至脱气去除氧，然后准备通过在模具中模塑来制造隐形眼镜。将一定量的含有银纳米粒子的可聚合分散体加入各聚丙烯模具中，并在紫外线下固化30分钟以形成隐形眼镜。然后将透镜在异丙醇(IPA)中浸提，然后包装并在磷酸盐缓冲盐水中高压蒸煮。
按照实施例11中描述的程序针对绿脓杆菌GSU#3检测形成的隐形眼镜的体外活性。如表6所示，颜色调节剂使隐形眼镜具有使用色调并且看起来不会不利地影响对绿脓杆菌的体外活性。
表6
  色料及浓度   [AgNO<sub>3</sub>]ppm   [PAA]ppm   抑制百分比
  CuP，60ppm   500   212   ＞99％
  CuP，90ppm   456   212   ＞99％
  CuP，90ppm   200   93   ＞99％
  CuP，120ppm   456   212   ＞99％
  CuP，120ppm   200   93   ＞99％
  CuP，60ppm，CV，8ppm   456   212   ＞99％
  PCN，60ppm   456   212   ＞99％
  PCN，60ppm   200   93   ＞99％
也可以通过两亲共聚物(例如聚(丙烯酸乙酯)-聚丙烯酸(PEA-PAA)共聚物)使色料(例如CuP和PCN)改性。
实施例17(用于制备银储液的不同稳定剂)
为了制备含AgNP的配制物，一种方法是制备银储液(SSS)，然后将SSS与配制物混合。通常，在SSS中没有AgNP形成，或者在SSS中仅有一定百分比的Ag+转化成AgNP。当SSS与配制物混合时，就地形成了全部或大部分AgNP。除了作为制备银储液用的稳定剂的PAA外，还研究了其它稳定剂。研究了小分子和聚合物。可以在银储液制备中起到稳定剂作用的小分子包括丙烯酸、柠檬酸，等等。对于聚合物，研究了带电和不带电聚合物和两亲聚合物。稳定剂的一些例子包括具有不同分子量的PAA和聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)。还在银储液制备中尝试使用PAA的钠盐(PAANa)作为稳定剂。还研究了其它聚合物，包括聚乙二醇(PEG)、聚吖丙啶(PEI)、聚二甲基硅氧烷-聚丙烯酸(PDMS-PAA)共聚物、聚(丙烯酸乙酯)-聚丙烯酸(PEA-PAA)共聚物，而且它们似乎不如PAA好。
实施例18(含AgNP的配制物的“逐步”制备)
如实施例17中所公开，为了制备含AgNP的配制物，一种方法是制备银储液(SSS)，然后将SSS与配制物混合。与如实施例1中所示将SSS与由大分子单体、TRIS、DMA、Darocure和乙醇构成的配制物混合不同，另一方法是将SSS与配制物的组分混合。由于配制物含有多个组分，因此存在多种可能的将SSS混入的方法。然而，混合SSS的顺序，或者换言之，SSS首先与哪种组分混合，对于形成含有稳定AgNP悬浮液的配制物是非常重要的。作为例子，SSS首先与TRIS混合，然后将Tris和SSS的混合物立即(在大约1分钟内)加入大分子单体中。将大分子单体和TRIS/SSS的混合物搅拌大约20分钟。然后将DMA加入混合物中并搅拌20分钟，然后加入乙醇。然后将混合物搅拌60分钟，然后加入Darocure。将最终混合物再搅拌90分钟。如在400纳米附近的特征UV吸收峰所示，由此制成的配制物含有AgNP。
实施例19(使用稳定化的AgNP-乙醇溶液制备含AgNP的配制物)
另一种制备含AgNP的配制物的方法是使用稳定化的AgNP-乙醇溶液。在研究了能够在乙醇中形成稳定化的AgNP的不同稳定剂后，在此方法中选择聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)作为稳定剂。PVP-稳定化的AgNP的乙醇溶液是通过将设计量的PVP溶于乙醇、然后加入所需量的银盐(例如硝酸银)而制备的。然后使用例如硼氢化钠(NaBH4)之类的还原剂制造AgNP。根据经过一星期监测的在400纳米附近的恒定紫外线吸附峰，PVP-稳定化的AgNP-乙醇溶液长时间内非常稳定。然后将PVP-稳定化的AgNP-乙醇溶液与其它组分(大分子单体、Tris、DMA和Darocure)混合以形成含AgNP的配制物。根据制备条件(例如银浓度、PVP分子量和PVP∶Ag比率等)，在将PVP-稳定化的AgNP-乙醇溶液混入配制物组分时可能形成一些粒子。这些在该过程中形成的明显粒子易于通过过滤去除。
作为例子，通过将0.0588克PVP(Mw为55000)加入300克乙醇来制备PVP-稳定化的AgNP-乙醇。在搅拌20分钟后，加入0.06克硝酸银固体。再搅拌20分钟后，向混合物中加入设计量的NaBH44水溶液，以获得1.5∶1∶1的PVP∶AgNO3∶NaBH4摩尔比。搅拌至少20分钟。由于存在PVP-稳定化的AgNP(其也通过在400纳米附近的特征紫外线吸收峰来确定)，最终溶液清澈并具有金色。本领域技术人员显而易见的是，可以使用其它分子量的PVP和不同的PVP∶Ag比率。
然后混合合适量的大分子单体、Tris-CuP、DMA、Darocure和PVP-稳定化的AgNP-乙醇溶液，由此制备含有60ppmCuP、50ppm AgNO3和49ppm PVP的配制物I。将配制物过滤以去除任何大于5微米的粒子，并脱气以铸塑透镜。按照实施例11中描述的程序针对绿脓杆菌GSU#3检测形成的隐形眼镜的体外活性。含有PVP-稳定化的银纳米粒子的透镜显示出如下表征的抗菌活性——与对照透镜相比，对活细胞的抑制为98％。
实施例20(含AgNP的隐形眼镜的长期体外抗菌活性)
通过在至少5次连续浸泡/漂洗循环后测试其对绿脓杆菌GSU#3和金黄色葡萄球菌ATCC#6538的体外抗菌活性来研究含Ag纳米粒子的隐形眼镜的长期体外抗菌活性，各循环包括将每一透镜在磷酸盐缓冲盐水(PBS)或ClearCare(CIBA Vision)中浸泡/漂洗大约24至大约72小时。在所需次数的连续浸泡/漂洗循环后，用可存活微生物测试各透镜，并按照实施例11中描述的方法测试体外抗菌活性。
要理解的是，在含Ag纳米粒子的隐形眼镜的长期体外抗菌活性的研究中，可以在浸泡/漂洗透镜时使用任何合适的测试溶液。
磷酸盐缓冲溶液
如下在无菌玻璃或塑料(10毫升)透镜管瓶中进行含Ag纳米粒子隐形眼镜的长期体外抗菌活性研究。在各管瓶中放置一片透镜，并将大约2.0毫升PBS在无菌条件下加入管瓶中。小心确保透镜浸没在PBS中。几乎每天更换浸泡/漂洗溶液(PBS)。然而，在周末或假期不进行溶液更换。在这种情况下，在下一工作日更换溶液。将管瓶加盖并放置在环境温度下直至下一工作日。在大约24-72小时后，倒出旧的浸泡/漂洗溶液，并如上所述将大约0.2毫升新的浸泡/漂洗溶液在无菌条件下加入管瓶中。在大多数研究中，在6周内进行30次循环(在周末或假期不进行循环)。在PBS中进行30次浸泡/漂洗循环后，随后分别用绿脓杆菌GSU#3和金黄色葡萄球菌6538测试透镜。结果列示在表8中。
ClearCare溶液
ClearCare溶液(CIBA Vision)是软质隐形眼镜用的单瓶免擦免冲洗的过氧化氢基透镜护理液。通过在至少5次连续浸泡/漂洗循环后测试其对绿脓杆菌GSU#3和金黄色葡萄球菌ATCC#6538的体外抗菌活性来研究含Ag纳米粒子的隐形眼镜的长期体外抗菌活性，各循环包括将每一透镜在ClearCare溶液中浸泡/漂洗。在带有铂中和器盘(neutralizer disc)的AOcup(装有ClearCare并且具有安装在杆上的盘这种构造的透镜护理盒)中进行透镜的浸泡/漂洗。在左右透镜篮中各放一片透镜。用手将ClearCare溶液喷入容器直到满刻度线(大约10-11毫升)。几乎每天更换浸泡/漂洗溶液(ClearCare)。然而，在周末或假期不进行溶液更换。在这种情况下，在下一工作日更换溶液。合上容器盖并用手指旋紧，并将装满的容器放置在环境温度下直至下一工作日。在大约24-72小时后，倒出旧的浸泡/漂洗溶液，并用如上所述的ClearCare再次装满容器。在大多数研究中，在6周内进行30次循环(在周末或假期不进行循环)。在ClearCare透镜消毒溶液中进行5次浸泡/漂洗循环后，随后分别用绿脓杆菌GSU#3和金黄色葡萄球菌6538测试透镜，结果列示在表7中。在ClearCare透镜消毒溶液中进行30次浸泡/漂洗循环后，随后分别用绿脓杆菌GSU#3和金黄色葡萄球菌6538测试透镜，结果列示在表8中。
表7
  透镜类型   与对照透镜相比，活细胞被抑制的百分数<sup>＊</sup>
  0循环   PBS中5次循环   ClearCare中5次循环
  绿脓杆菌   金黄色葡萄球菌   绿脓杆菌   金黄色葡萄球菌   绿脓杆菌   金黄色葡萄球菌
  SPB3.0<sup>#</sup>   ＞99.9   98.7   未检出   未检出   97.5   99.7
＊对照透镜为Lotrafilcon A(CIBA Vision)透镜。由对照透镜在24小时化验接触时间下回收的存活生物体(cfu)数量，对绿脓杆菌为2110cfu，对金黄色葡萄球菌为7073cfu。
#经过可见性着色的隐形眼镜，按照实施例16中描述的程序制备([AgNO3]500ppm，[PAA]＝212ppm且[CuP]＝60ppm)，含有PAA稳定化的Ag NP。
表8
  透镜类型   与对照透镜相比，活细胞被抑制的百分数<sup>＊</sup>
  0循环   PBS中30次循环   ClearCare中30次循环
  绿脓杆菌   金黄色葡萄球菌   绿脓杆菌   金黄色葡萄球菌   绿脓杆菌   金黄色葡萄球菌
  SPB3.0<sup>1</sup>   99.8   93.5   99.9   91.3   92.6<sup>＊＊</sup>   93.1
  SPB3.x<sup>2</sup>   99.9   98.6   99.9   91.9   未检出   98.9
＊对照透镜为Lotrafilcon A(CIBA Vision)透镜。由对照透镜在24小时化验接触时间下回收的存活生物体(cfu)数量，对绿脓杆菌为34500cfu，对金黄色葡萄球菌为21167cfu。
**与PBS循环相比，在ClearCare中30次浸泡/漂洗循环后抗微生物活性明显损耗，但该透镜与对照透镜相比仍拥有明显的抗微生物活性。
1.经过可见性着色的隐形眼镜，按照实施例16中描述的步骤制备[AgNO3]＝500ppm，[PAA]＝212ppm且[CuP]＝60ppm)，含有PAA稳定化的Ag NP。
2.经过可见性着色的隐形眼镜，按照实施例16中描述的步骤制备[AgNO3]＝200ppm，[PAA]＝85ppm且[CuP]＝60ppm)，含有PAA稳定化的Ag NP。
表8显示，即使在PBS中进行30次连续浸泡/漂洗循环后(与PBS直接接触6星期后)，对金黄色葡萄球菌或对绿脓杆菌激发生物体的抗菌活性没有明显改变。
表7显示，即使在ClearCare中进行5次连续浸泡/漂洗循环后(与PBS直接接触大约4至7天后)，对金黄色葡萄球菌或对绿脓杆菌激发生物体的抗菌活性没有明显改变。没有观察到对金黄色葡萄球菌的抗菌活性的明显改变。在ClearCare中进行30次连续浸泡/漂洗循环后(与PBS直接接触6星期后)，对绿脓杆菌的抗菌活性明显降低。
通过石墨炉原子吸收(GFAA)或仪器中子活化分析(INAA)测量透镜和盐水中的银浓度。在典型的GFAA中，用40％酸化镁溶液消化透镜中的银，并通过GFAA分析消化溶液的银浓度。在典型的INAA中，样品中稳定的核素(AZ)在中子流中进行中子俘获反应。在此活化反应中制成的放射性核素(A+1Z)在多数情况下会通过具有独特半衰期的β粒子(β-)和γ射线的发射而衰变。对于定性和定量分析，都使用高分辨率γ射线分光计检测样品中来自人工诱发的放射性的这些“衰变的”γ射线。当辐射含有银的样品时，样品中的部分109Ag原子会俘获中子并变成110Ag。110Ag原子是放射性的并且具有24.6秒的半衰期。当110Ag原子β衰变成110Cd时，4.5％的时间发射出658keV的γ射线。在样品暴露在中子流中之后，以给定时间间隔测定样品发射出的658keV γ射线的数量，从而确定原始样品中的银含量。
将隐形眼镜从盐水中取出，用去离子H2O漂洗，并空气干燥过夜。将干燥的隐形眼镜称重并密封在袋中。将来自各自透镜包的盐水混合，然后输送到涂焦油的管瓶中并称重。在相同的辐射、衰变和计数条件下依次分析样品。以大约10∶1的比率插入已知的Ag标准品。这些隐形眼镜中存在氟。如果需要较低的Ag检测极限，可以改变辐射条件以减少高F造成的背景。测定峰和背景面积并使用由所用标准品产生的校准因数，由此分析光谱。
由含有50ppm AgNO3的配制物I制备一批透镜。通过INAA分析透镜中的两片。透镜中的银浓度为30.0±2.43ppm和29.0±2.35ppm。盐水中的银浓度为0.13±0.02ppm。
由含有500ppm AgNO3的配制物I制备一批透镜。通过INAA分析透镜中的两片。透镜中的银浓度为65.0±4.16ppm和51.0±3.47ppm。银纳米粒子从不含稳定剂的这种配制物中部分沉淀，这可能是该实验中透镜的银浓度较低的原因。盐水中的银浓度为0.34±0.03ppm。
由含有300ppm AgNO3和127ppmPAA和60ppm铜酞菁蓝(PCN蓝，也称作CuP)的配制物I制备一批透镜。通过INAA分析在不同处理步骤下透镜的银浓度。数据显示在表9中。一些银在浸提过程中从透镜洗脱到IPA中，并在储存过程中洗脱到盐水中。
表9
  样品   银浓度(ppm)
  三种透镜，未浸提   127.0±7.112，122.0±6.832，113.0±6.441
  三种干透镜，等离子涂布   119.0±6.664，120.0±6.720，131.0±7.336
  三种等离子涂布透镜，在生理盐水中高压蒸煮过   62.1±3.974，69.4±4.233，74.5±4.470
  混合的来自三种透镜的生理盐水   0.389±0.029
  浸提中所用的IPA   0.019±0.009
由含有500ppm AgNO3和60ppm CuP和不同浓度PAA(从53ppm至424ppm)的配制物I制备四批透镜。通过INAA测量透镜和盐水中的银浓度并列在表10中。
表10
  配制物   样品  平均银浓度(ppm)<sup>＊</sup>
  配制物I，含有500ppm的AgNO<sub>3</sub>，60ppm的CuP，以及53ppm的PAA   透镜盐水   81.4±12.400.40±0.028
  配制物I，含有500ppm的AgNO<sub>3</sub>，60ppm的CuP，以及106ppm的PAA   透镜盐水   97.4±29.340.60±0.039
  配制物I，含有500ppm的AgNO<sub>3</sub>，60ppm的CuP，以及212ppm的PAA   透镜盐水   75.13±5.210.30±0.023
  配制物I，含有500ppm的AgNO<sub>3</sub>，60ppm的CuP，以及424ppm的PAA   透镜盐水   66.7±31.530.40±0.029
＊：3种透镜或混合的盐水的平均银浓度
由含有300ppm AgNO3和127ppm丙烯酸(AA)和60ppm CuP的配制物I制备一批透镜。通过INAA分析透镜中的两片。透镜中的银浓度为235.0±12.69ppm和210.0±11.55ppm。盐水中的银浓度为0.43±0.036ppm。
由含有120ppm CuP和不同浓度的500ppm AgNO3(由200至456)和PAA(由93ppm至212ppm)的配制物I制备两批透镜。通过INAA测量透镜中的和盐水中的银浓度并列示在表11中。
表11
 配制物   样品  平均银浓度(ppm)<sup>＊</sup>
 配制物I，含有200ppm的AgNO<sub>3</sub>，120ppm的CuP，以及93ppm的PAA   透镜盐水  82.0±4.950.40±0.029
 配制物I，含有456ppm的AgNO<sub>3</sub>，120ppm的CuP，以及212ppm的PAA   透镜盐水  86.0±5.100.40±0.030
＊：3种透镜或混合的盐水的平均银浓度
由含有如铜酞氰蓝(CuP)、铜酞氰绿(PCNG)、和/或咔唑紫(CV)之类不同颜料的配制物I制备三批透镜。通过INAA测量透镜的和盐水中的银浓度并列示在表12中。
表12
 配方   样品  平均银浓度(ppm)<sup>＊</sup>
 配方1，含有456ppm的AgNO<sub>3</sub>，60ppm的PCNG，以及212ppm的PAA   透镜盐水  108.6±6.380.40±0.031
 配方1，含有200ppm的AgNO<sub>3</sub>，60ppm的PCNG，以及93ppm的PAA   透镜盐水  112.0±6.460.30±0.027
 配方1，含有456ppm的AgNO<sub>3</sub>，60ppm的CuP，8ppm的CV以及212ppm的PAA   透镜盐水  87.3±5.330.40±0.030
＊：3种透镜或混合的盐水的平均银浓度
还通过GFAA分析一部分透镜的银浓度。表13列出了一部分透镜及它们的包装盐水的银浓度。
表13
 配制物   样品  平均银浓度(ppm)<sup>＊</sup>
 配制物I，含有456ppm的AgNO<sub>3</sub>，60ppm的PCNG，以及212ppm的PAA   透镜盐水   207.3±0.10.566±0.0006
 配制物I，含有200ppm的AgNO<sub>3</sub>，60ppm的PCNG，以及93ppm的PAA   透镜盐水   132.3±0.10.355±0.0006
 配制物I，含有456ppm的AgNO<sub>3</sub>，60ppm的CuP，8ppm的CV以及212ppm的PAA   透镜盐水   97.5±0.10.478±0.0006
配制物I，含有500ppm的AgNO<sub>3</sub>和106ppm的PAA   透镜盐水   53.9±0.10.507±0.0006
配制物I，含有500ppm的AgNO<sub>3</sub>和106ppm的PAA   透镜盐水   44.4±0.10.470±0.006
实施例22(透镜护理液对透镜中银浓度的影响)
由含有500ppm AgNO3和60ppm CuP和212ppm PAA的配制物制造一批透镜。将三片透镜以原始包装储存在盐水中作为对照物(A-1至A-3，表14)。4组三片透镜(A-4至A-15，表14)各自在不同的液体介质(例如，PBS盐水)或透镜护理液(SoloCare、ClearCare，均来自CIBAVision)中按照实施例22中所述方法或由制造者对该透镜指定的护理方法，进行30次连续浸泡/漂洗循环。在30次浸泡/漂洗循环后，通过INAA分析所有透镜的银浓度。如表14中显示的那样，ClearCare对银浓度具有最大影响，在30次浸泡/漂洗循环后从透镜中损失了大约90％的银。用SoloCare浸泡/清洗(5分钟和6小时循环系统)在30次循环后导致从透镜中损失了大约50％的银。
表14
  样品编号   质量   银(重量％)
  A-1A-2A-3盐水A-4(5分钟，SoloCare)A-5(5分钟，SoloCare)A-6(5分钟，SoloCare)盐水A-7(6小时，SoloCare)A-A-8(6小时，SoloCare)A-9(6小时，SoloCare)盐水A-10(ClearCare)A-11(ClearCare)A-12(ClearCare)盐水A-13(PBS)A-14(PBS)A-15(PBS)盐水   0.0154克0.0157克0.0161克1.382克0.0165克0.0161克0.0165克1.369克0.0164克0.0162克0.0157克1.376克0.0160克0.0157克0.0154克1.408克0.0158克0.0156克0.0152克1.426克   46.5ppm(±3.534ppm)46.0ppm(±3.450ppm)50.6ppm(±3.593ppm)0.5ppm(±0.037ppm)21.1ppm(±2.700ppm)18.4ppm(±2.359ppm)20.3ppm(±2.416ppm)0.1ppm(±0.035ppm)24.9ppm(±2.639ppm)22.2ppm(±2.531ppm)21.1ppm(±2.659ppm)0.1ppm(±0.033ppm)4.5ppm(±2.650ppm)＜4.Oppm＜4.0ppm＜0.04ppm14.6ppm(±2.292ppm)10.6ppm(±2.025ppm)23.6ppm(±2.478ppm)＜0.04ppm
实施例23
在眼上评测由实施例16中的配制物(其在配制物中含有60ppm CuP和500ppm AgNO3)制造的隐形眼镜(被称作试验透镜)。进行双盲对侧研究。将试验透镜和Focus Night&Day(FND)对照透镜随机分派到所有研究对象的任一只眼睛。配戴的持续时间为26小时，包括闭目的八小时(睡眠)。临床结果表明，在研究期间试验透镜和对照透镜表现相近。比较试验透镜和FND对照透镜时，没有观察到透镜表面特征的明显差异。在生物显微镜下可以辨认银颗粒，但肉眼不可辨认。由于不存在由配戴引起的可见的、不利的眼部影响，在试验透镜中银的用量对整夜配戴来说是安全的。
尽管已经使用特定术语、器材和方法描述了本发明的各种具体实施方式，但这些描述仅用于举例说明。所用词语是描述性的而非限制性的。要理解的是，本领域技术人员可以在不背离本发明的实质或保护范围的情况下进行变动和改变，本发明的实质或保护范围如下列权利要求所述。此外，应该理解的是，各个具体实施方式的方面可以整体或部分相互交换。因此，所附权利要求的实质和保护范围不应限于本文中所包含的优选实施方式的描述。

Claims (16)

1.一种制造抗菌医疗器材的方法，包括下列步骤：
(a)形成含有银纳米粒子并且具有至少60分钟稳定性的可聚合分散体，
其中形成可聚合分散体的步骤是按照选自由以下方法组合的组的方法进行的：
(i)在流体组合物中加入所需量的可溶性银盐，所述液体组合物含有含硅氧烷的大分子单体和能够还原银阳离子的乙烯类单体，
(ii)在含有含硅氧烷的大分子单体和可溶性银盐的流体组合物中加入至少一种生物相容的还原剂，和
(iii)首先获得稳定化的银纳米粒子溶液或冻干的稳定化的银纳米粒子，然后直接使所需量的稳定化的银纳米粒子溶液或冻干的稳定化的银纳米粒子分散在含有含硅氧烷的大分子单体的可聚合流体组合物中，
(b)在制造医疗器材用的模具中加入一定量的可聚合分散体；和
(c)在模具中使可聚合分散体聚合以形成含有银纳米粒子的抗菌医疗器材。
2.权利要求1的方法，其中所述医疗器材是眼科器材。
3.权利要求1或2的方法，其中所述可聚合流体组合物选自由lotrafilcon A、lotrafilcon B、etafilcon A、genfilcon A、lenefilcon A、polymacon、acquafilcon A和balafilcon的配制物组成的组。
4.权利要求2的方法，其中所述含硅氧烷的大分子单体选自由大分子单体A、大分子单体B、大分子单体C和大分子单体D组成的组，
其中大分子单体A是数均分子量为2000至10,000且含有下式的链段的聚硅氧烷大分子单体：
CP-PAO-DU-ALK-PDMS-ALK-DU-PAO-CP
其中PDMS是二价聚(二取代的硅氧烷)，ALK是含有至少3个碳原子的亚烷基或亚烷氧基，DU是含有二氨基甲酸乙酯的基团，PAO是二价聚氧化烯，CP选自丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯，
其中大分子单体B是含有聚硅氧烷的全氟烷基醚并且具有下式；
P1-(Y)m-(L-X1)p-Q-(X1-L)p-(Y)m-P1
其中，各P1互相独立地为可自由基聚合的基团；各Y互相独立地为-CONHCOO-、-CONHCONH-、-OCONHCO-、-NHCONHCO-、-NHCO-、-CONH-、-NHCONH-、-COO-、-OCO-、-NHCOO-或-OCONH-；m和p互相独立地为0或1；各L互相独立地为含有最多20个碳原子的有机化合物的二价基团；各X1互相独立地为-NHCO-、-CONH-、-NHCONH-、-COO-、-OCO-、-NHCOO-或-OCONH-；Q为含有下列链段的二价聚合物片断：
(a)-(E)k-Z-CF2-(OCF2)x-(OCF2CF2)y-OCF2-Z-(E)k-，
其中x+y是10至30的数；
各Z互相独立地为含有最多12个碳原子的二价基团，或Z是键；
各E互相独立地为-(OCH2CH2)q-，其中q具有0至2的值，而且其中链接-Z-E-代表序列-Z-(OCH2CH2)q-；且
k是0或1；
其中n是5至100的整数；Alk是含有最多20个碳原子的亚烷基；基团R1、R2、R3和R4中80-100％互相独立地为烷基，基团R1、R2、R3和R4中0-20％互相独立地为链烯基、芳基或氰基烷基；且
(c)X2-R-X2，其中R是含有最多20个碳原子的二价有机基团，且各X2互相独立地为-NHCO-、-CONH-、-NHCONH-、-COO-、-OCO-、-NHCOO-或OCONH-；
条件是每一链段(a)、(b)和(c)在Q中都必须有至少一个，每一链段(a)或(b)都有链段(c)连接到其上，并且每一链段(c)都有链段(a)或(b)连接到其上，
其中大分子单体C具有300至30,000的分子量并且含有至少一个式(I)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)的链段：
Figure C2004800203360004C1
其中(a)是聚硅氧烷链段；(b)是含有至少4个碳原子的多羟基化合物链段；Z是链段(c)或基团X1；(c)被定义为X2-R-X2，其中R是含有最多20个碳原子的有机化合物的二价基团，且各X2互相独立地为含有至少一个羰基的二价基团；X1的定义与X2相同；x是0、1或2；q具有1-20的平均数值；且(d)是式(II)的基团：
X3-L-(Y)k-P1    (II)
其中P1是含有最多20个碳原子的链烯基、链烯基芳基或链烯基亚芳基烷基；Y和X3互相独立地为含有至少一个羰基的二价基团；k是0或1；L是键或有机化合物的含有最多20个碳原子的二价基团，
其中聚硅氧烷链段(a)衍生自式(III)的化合物：
Figure C2004800203360005C1
其中n是5至500的整数；基团R1、R2、R3、R4、R5和R6中99.8-25％互相独立地为烷基，且基团R1、R2、R3、R4、R5和R6中0.2-75％互相独立地为部分氟化的烷基、氨基烷基、链烯基、芳基、氰基烷基、alk-NH-alk-NH2或alk-(OCH2)m-(OCH2)p-OR7，R7是氢或C1-C8烷基，alk是亚烷基，且m和p互相独立地为0至10的整数，一个分子含有至少一个伯氨基或羟基，
其中式(III)中的亚烷氧基-(OCH2CH2)m和-(OCH2)p或无规分布在配体alk-(OCH2CH2)m-(OCH2)p-OR7中，或作为嵌段分布在链中，
其中式(I)中的聚硅氧烷链段(a)通过基团Z与链段(b)或另一链段(a)连接一共1-50次，a-Z-a序列中的Z总是链段(c)，
其中式(VI)的大分子单体C中链段(b)与最多6个可聚合链段(d)一共连接(每分子)最多20次，
其中每个式(VII)的分子中链段(d)的平均数为2至5，
其中大分子单体D具有下式：
ACRYLATE-LINK-ALK-O-ALK-PDAS-ALK-O-ALK-LINK-ACRYLATE
其中ACRYLATE选自丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯；LINK选自氨基甲酸乙酯和二氨基甲酸乙酯连接；ALK-O-ALK是R1-O-R2或R3O-R4，R1、R2、R3和R4互相独立地为低碳亚烷基；且PDAS是含有下式链段的聚(二烷基硅氧烷)：
Figure C2004800203360006C1
其中n是5至500的整数；R5、R6、R7和R8互相独立地为C1-C8烷基。
5.权利要求1的方法，其中所述可聚合流体组合物含有含硅氧烷的单体和/或亲水单体。
6.权利要求5的方法，其中所述可聚合流体组合物含有：(a)20至40重量％的含硅氧烷的大分子单体，(b)5至30重量％的含硅氧烷的单体，和(c)10至35重量％的亲水单体。
7.权利要求6的方法，其中所述含硅氧烷的单体选自由甲基丙烯酰氧烷基硅氧烷、甲基丙烯酸三(三甲基甲硅烷氧基)甲硅烷基丙基酯(TRIS)、3-甲基丙烯酰氧丙基五甲基二硅氧烷和二(甲基丙烯酰氧丙基)四甲基二硅氧烷及其混合物组成的组，其中所述亲水单体选自由N，N-二甲基丙烯酰胺(DMA)、甲基丙烯酸2-羟乙酯(HEMA)、丙烯酸羟乙酯、丙烯酸羟丙酯、甲基丙烯酸羟丙酯(HPMA)、甲基丙烯酸2-羟丙基酯盐酸三甲铵、甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯(DMAEMA)、二甲氨基乙基甲基丙烯酰胺、丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺、烯丙醇、乙烯基吡啶、甲基丙烯酸甘油酯、N-(1，1-二甲基-3-氧代丁基)丙烯酰胺、N-乙烯基-2-吡咯烷酮(NVP)、丙烯酸、甲基丙烯酸及其混合物组成的组。
8.权利要求1的方法，其中能够还原银阳离子的乙烯类单体选自由丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺、二(C1-C8烷基)丙烯酰胺、二(C1-C8烷基)甲基丙烯酰胺、(C1-C8烯丙基)丙烯酰胺、(C1-C8烯丙基)甲基丙烯酰胺、羟基取代的(C1-C8烷基)丙烯酰胺、羟基取代的(C1-C8烷基)甲基丙烯酰胺和N-乙烯基内酰胺组成的组。
9.权利要求8的方法，其中所述乙烯类单体是N，N-二甲基丙烯酰胺(DMA)或N-乙烯基-2-吡咯烷酮(NVP)。
10.权利要求1的方法，其中所述可聚合流体组合物进一步含有生物相容的还原剂。
11.权利要求1的方法，其中所述可聚合流体组合物进一步含有用于稳定银纳米粒子的稳定剂。
12.权利要求11的方法，其中所述稳定剂是聚丙烯酸(PAA)、聚(吖丙啶)(PEI)、聚(乙烯基吡咯烷酮)(PVP)、丙烯酸(AA)与乙烯类单体的共聚物、丙烯酸、或含有羧基、氨基和/或含硫基团的多离子材料。
13.权利要求1的方法，其中稳定剂与可溶性银盐一起加入可聚合流体组合物中，其中稳定剂是聚丙烯酸(PAA)、聚(吖丙啶)(PEI)、聚(乙烯基吡咯烷酮)(PVP)、丙烯酸(AA)与乙烯类单体的共聚物、丙烯酸、或含有羧基、氨基和/或含硫基团的多离子材料。
14.权利要求1的方法，其中向混合物中加入生物相容的还原剂，同时充分混合混合物以利于形成含银纳米粒子的可聚合分散体。
15.权利要求1的方法，其中所述稳定化的纳米粒子是通过在溶液中在存在稳定剂的情况下利用还原剂或利用加热或紫外线辐射还原银离子或银盐获得的。
16.权利要求15的方法，其中所述稳定剂是聚丙烯酸(PAA)、聚(吖丙啶)(PEI)、聚(乙烯基吡咯烷酮)(PVP)、丙烯酸(AA)与乙烯类单体的共聚物、丙烯酸、或含有羧基、氨基和/或含硫基团的多离子材料。
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